综述：神经退行性疾病中的微生物群-肠-脑轴：分子机制与治疗靶点

　　这篇综述系统阐述了微生物群-肠-脑轴（MGBA）在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化（MS）和肌萎缩侧索硬化（ALS）等神经退行性疾病中的关键作用，揭示了肠道菌群通过免疫（Th17/Treg平衡）、代谢（SCFAs）、神经（迷走神经）和蛋白稳态（α-synuclein聚集）等多通路影响疾病进程，并探讨了益生菌、粪菌移植（FMT）等干预策略的转化潜力。

　　

微生物群-肠-脑轴的组成与通讯网络

肠道微生物与中枢神经系统通过复杂的双向网络相互连接，这个被称为微生物群-肠-脑轴（MGBA）的系统包含四大核心组件：肠道菌群（以厚壁菌门和拟杆菌门为主）、肠粘膜屏障（含紧密连接和免疫细胞）、肠神经系统（ENS，含5亿神经元）和迷走神经通路。其中短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸盐能增强血脑屏障完整性，而脂多糖（LPS）等细菌产物可能通过Toll样受体（TLRs）激活小胶质细胞。有趣的是，迷走神经被形象地称为"肠道到大脑的电话线"，在帕金森病中甚至可能成为α-突触核蛋白病理扩散的通道。

疾病特异性机制解析

在阿尔茨海默病（AD）患者中观察到产丁酸盐菌（如粪杆菌属）减少而大肠杆菌/志贺菌增加，这种失衡可能导致β淀粉样蛋白（Aβ）清除障碍。帕金森病（PD）的典型特征是阿克曼氏菌过度增殖和粪便SCFAs水平降低，这与便秘症状早于运动障碍20年出现的临床观察相呼应。多发性硬化（MS）则展现出独特的Th17/Treg细胞失衡，分段丝状菌（SFB）能诱导促炎性Th17细胞分化。令人意外的是，在肌萎缩侧索硬化（ALS）中，通常被认为有害的阿克曼氏菌却通过产生烟酰胺展现出神经保护作用。

治疗策略的创新突破

微生物靶向治疗呈现多元化发展：地中海饮食可增加SCFAs产生菌；特定益生菌组合（如乳酸杆菌+双歧杆菌）在临床试验中使AD患者MMSE评分改善；粪菌移植（FMT）在PD患者中实现UPDRS-III评分5.8分的改善。最富创意的是针对左旋多巴代谢的精准干预——研究者发现粪肠球菌的酪氨酸脱羧酶会降解PD药物，并据此开发了特异性酶抑制剂。而丁酸钠补充剂则通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）增强自噬，在动物模型中显著减少Aβ斑块。

挑战与未来方向

个体化治疗是当前最大挑战，例如相同益生菌在不同AD患者中效果差异可达40%。技术突破点包括：开发"定义明确的菌群胶囊"替代传统FMT；利用噬菌体精准清除促炎菌株（如大肠杆菌）；结合代谢组学筛选预测性生物标志物（如粪便丁酸盐水平）。值得关注的是，2025年最新研究发现肠道菌群产生的氨能改变脑内谷氨酸循环，这为ALS治疗提供了新靶点。未来的"神经微生物组学"可能实现通过简单粪便检测预测疾病风险，真正体现"治未病"的精准医学理念。