双嘧达莫通过调控炎症小体/半胱天冬酶-1/白细胞介素-1β和Wnt/β-连环蛋白通路改善幼鼠肠道缺血再灌注损伤

　　本研究针对新生儿及儿童肠道缺血再灌注(II/R)引发的多器官损伤难题，通过幼鼠模型首次揭示双嘧达莫(DIA)通过抑制炎症小体/caspase-1/IL-1β通路、激活Wnt/β-catenin信号，显著降低心脏酶(CK-MB/LDH)、氧化应激指标(MDA/GSH/TAC)及凋亡标志物(caspase-3)，改善肠道和心脏组织病理损伤，为临床II/R辅助治疗提供新策略。

　　

肠道缺血再灌注损伤(II/R)是儿科急危重症，常见于肠扭转、坏死性小肠结肠炎等疾病，即使通过手术恢复血流，再灌注过程产生的活性氧(ROS)和炎症因子风暴仍会导致肠道及远端器官（尤其是心脏）的二次损伤。目前临床缺乏有效辅助药物，而传统抗炎药物难以同时靶向多重病理机制。Marwa Monier Mahmoud Refaie团队在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》发表的研究，首次发现抗关节炎药物双嘧达莫(DIA)能跨界解决这一难题。

研究采用40只幼年Wistar大鼠，分为假手术组、DIA对照组、II/R模型组（结扎肠系膜上动脉30分钟+再灌注90分钟）和DIA治疗组。通过ELISA检测心脏酶(CK-MB/LDH)和炎症因子(NF-κB)，比色法分析氧化应激指标(MDA/GSH/TAC)，Western blotting评估IL-1β和Wnt1蛋白表达，结合H&E染色和免疫组化(caspase-1/3/β-catenin)多维度验证疗效。

Effect of DIA on the measured cardiac enzymes

II/R组心脏酶显著升高（CK-MB达50.5 U/l，较假手术组增长197%），DIA治疗使指标回落34-45%，证实其心脏保护作用。

Evaluation of oxidative stress parameters

DIA逆转了II/R导致的MDA激增（肠道83.7→54.8 nmol/g）和GSH耗竭（肠道419→213 μmol/g），提升总抗氧化能力(TAC)75%。

Western blotting expression of IL-1β and Wnt1

DIA显著下调促炎因子IL-1β（心脏组织降低48%），同时激活组织修复关键通路Wnt1/β-catenin，形成"抗炎-修复"双效机制。

免疫组化结果

DIA治疗组肠道绒毛高度恢复至近正常水平，心肌纤维断裂减少，caspase-1/3阳性细胞减少60-70%，β-catenin表达增强2.1倍。

该研究突破性发现DIA通过三重机制发挥作用：① 作为IL-1β受体拮抗剂阻断炎症小体/caspase-1/IL-1β级联反应；② 激活Wnt/β-catenin通路促进组织修复；③ 协同抗氧化(BALB/c小鼠模型显示TAC提升75%)和抗凋亡(cleaved caspase-3降低58%)效应。这种多靶点干预特性使其相比单通路抑制剂更具临床转化潜力，尤其适合儿童II/R这种多机制交织的复杂病理过程。研究为老药新用提供典范，DIA已获批临床使用的安全性特征可加速其向II/R适应症拓展。未来需在人类肠上皮细胞模型和临床试验中验证剂量效应，并探索其预防术后多器官功能障碍的潜力。