TWF2通过抑制Hippo信号通路驱动肾细胞癌进展和舒尼替尼耐药机制研究

　　这篇研究揭示了TWF2（Twinfilin actin-binding protein）在肾细胞癌（RCC）中的关键作用：通过特异性结合YAP（Yes-associated protein）的WW结构域，竞争性抑制LATS1介导的YAP磷酸化及泛素化降解，从而激活Hippo通路下游促癌基因表达，促进肿瘤侵袭转移和舒尼替尼耐药。研究者还发现中药成分丹酚酸E（Sal E）可靶向阻断TWF2-YAP相互作用，为克服RCC耐药提供新策略。

　　

研究背景

肾细胞癌（RCC）作为泌尿系统高发恶性肿瘤，约30%患者初诊时已发生转移。尽管舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是临床一线用药，但60-70%患者存在先天耐药，且多数在16个月内产生获得性耐药。既往研究发现双丝蛋白TWF2在乳腺癌等肿瘤中促转移，但其在RCC中的作用机制尚不明确。

关键发现

通过建立舒尼替尼耐药/敏感的786-O和769-P细胞模型，结合转录组和蛋白质组学分析，筛选出6个与RCC耐药和进展相关的核心基因。TCGA-KIRC数据集显示，TWF2在肿瘤组织中显著高表达，且与晚期病理分期、转移和不良预后正相关。免疫组化证实TWF2在舒尼替尼耐药患者肿瘤组织中表达更高。

机制解析

功能实验表明，TWF2过表达显著增强RCC细胞迁移侵袭能力，小鼠尾静脉注射模型证实其促进肺转移灶形成。分子机制上，TWF2通过M99位点与YAP的M225结合，竞争性阻碍LATS1对YAP的磷酸化（Ser127/Ser381），抑制β-TRCP介导的泛素化降解，导致YAP核转位并激活CTGF等靶基因。突变M99位点可完全消除TWF2的促癌效应。

治疗突破

基于结构虚拟筛选发现，丹酚酸E（Sal E）能以16.7 μM的K_d值结合TWF2，破坏TWF2-YAP相互作用。在PDX模型中，Sal E（10 mg/kg）与舒尼替尼联用显著抑制肿瘤生长，较单药组增加凋亡细胞比例，并降低核内YAP积累。ITC实验证实Sal E对TWF2 M99A突变体无结合活性，表明其作用具有靶点特异性。

临床意义

该研究首次阐明TWF2-YAP轴是RCC耐药的关键调控枢纽，其分子机制涉及：

1. 1.

   空间位阻效应：TWF2阻碍LATS1接触YAP磷酸化位点

2. 2.

   蛋白稳定作用：减少K48连接的多聚泛素化链形成

3. 3.

   转录重编程：增强TEAD介导的EMT相关基因表达

   Sal E的发现为联合治疗策略提供先导化合物，其水溶性和低毒性特征具有转化医学潜力。

局限与展望

研究样本量（n=120）和人群单一性可能影响结论普适性。未来需在类器官模型和人体试验中验证Sal E的长期安全性，并探索其余5个候选基因（如CTHRC1、COL6A3）在RCC微环境中的协同作用。