基因型数据协调揭示脑淀粉样蛋白负荷的遗传风险：AMYPAD PNHS联盟的多中心研究

　　这篇研究通过协调AMYPAD（淀粉样蛋白成像预防阿尔茨海默病）联盟中多中心队列的基因型数据，建立了统一的遗传数据集，并计算多基因风险评分（PRS），探讨其与全球淀粉样蛋白沉积（Centiloid, CL）的关联。研究发现，基于脑脊液（CSF）Aβ42的PRS比传统AD易感性PRS更能预测高淀粉样负荷，强调了数据协调和队列整合对大规模研究的重要性，验证了PRS作为非侵入性工具在临床（试验）中评估AD风险的潜力。

　　

背景

散发性阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的异质性疾病，受遗传和环境因素共同影响。尽管在可调控风险因素方面取得了进展，但其生物学异质性仍未完全阐明。理解AD的遗传学机制有助于提升临床试验的精准性，推动个体化医疗。AMYPAD预后与自然史研究（PNHS）作为一项泛欧洲合作项目，旨在通过整合10个父队列的数据，研究AD连续谱（从临床前到临床阶段）的早期遗传决定因素，特别是淀粉样蛋白（Aβ）和tau积累的动态内表型。

方法

研究纳入了AMYPAD PNHS中5个父队列（EPAD LCS、ALFA+、EMIF-AD 60++、F-PACK、FACEHBI）的基因型数据，共867名非痴呆（CDR ≤ 0.5）的50岁以上参与者。所有参与者接受了淀粉样PET（[¹⁸F]Flutemetamol或[¹⁸F]Florbetaben）和MRI扫描，淀粉样负荷通过Centiloid（CL）标准化。基因数据经过严格质控（QC）、TOPMed插补和协调后，计算了基于Kunkle等人AD易感性GWAS和Jansen等人CSF Aβ₄₂及p-tau₁₈₁ GWAS的多基因风险评分（PRS），并分析其与CL的关联。

结果

协调后的数据显示，CSF Aβ₄₂ PRS（PRS_amyloid）在pT=5×10^?8阈值下对高CL负荷的预测最强（β_standardized=-0.29，P=7.2×10^?18），优于传统AD易感性PRS（PRS_Kunkle）。排除APOE区域后，PRS_tau-noAPOE在pT=0.1时仍显著关联（β=0.11，P=6.5×10^?3），提示非APOE ε4通路的作用。风险分层显示，PRS_amyloid高风险组（CL>30）的比值比（OR）高达6.2（P=3.5×10^?11）。

讨论

研究强调了多中心基因型数据协调的重要性，并验证了CSF Aβ₄₂特异性PRS在预测早期淀粉样病理中的优势。APOE ε4携带者表现出更高的遗传易感性，但非APOE遗传变异也贡献显著。PRS作为非侵入性工具，可用于临床前AD的风险分层和临床试验的受试者筛选。未来需扩大队列以探索纵向Aβ轨迹和其他风险因素的遗传关联，推动精准医学发展。

亮点

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  开发了多队列基因型数据的稳健协调流程。

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  CSF Aβ特异性PRS比传统PRS更强预测全球Aβ PET负荷。

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  结果支持早期Aβ病理的强遗传易感性。

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  验证了PRS在临床评估中的潜在应用价值。