新型吲哚-哌嗪甲酰胺类苹果酸酶3(ME3)抑制剂的发现及其在SMAD4?/?/ME2?/?型胰腺癌治疗中的应用

　　研究人员针对SMAD4?/?/ME2?/?型胰腺导管腺癌(PDAC)细胞依赖苹果酸酶3(ME3)维持存活的关键机制，系统开发了新型吲哚-哌嗪甲酰胺类ME3抑制剂。其中化合物13展现出优异的选择性抑制活性，与MEK抑制剂曲美替尼联用可产生显著协同效应，为特定基因缺失型胰腺癌提供了精准治疗策略。

　　

这项研究揭示了苹果酸酶3(Malic Enzyme 3, ME3)在SMAD4^?/?/ME2^?/?型胰腺导管腺癌(PDAC)细胞中的关键作用——通过维持能量代谢和氧化还原平衡促进肿瘤存活。基于前期研究成果，科研团队对吲哚类化合物展开系统结构优化，成功获得具有哌嗪甲酰胺骨架的全新ME3抑制剂家族。

其中最优化合物13在Hs766T和BxPC-3两种PDAC细胞系中展现出惊艳的抑制效果，分子对接模拟显示其精准占据ME3的苹果酸结合口袋。更有趣的是，当这个"分子狙击手"遇上MEK抑制剂曲美替尼时，在Hs766T细胞中产生了"1+1>2"的协同杀伤效应，犹如对肿瘤细胞发起了组合拳攻击。

这项研究不仅为特定基因背景的胰腺癌患者提供了个性化治疗新选择，其揭示的ME3代谢脆弱性更如同打开了肿瘤代谢治疗的新窗口。那些携带SMAD4/ME2双缺失的顽固性胰腺癌细胞，或许很快就要面对这些吲哚类"代谢特工"的精准打击了。