新型吡唑-吡啶杂合姜黄素类似物的抗癌潜力：合成、细胞毒性、凋亡诱导及分子模拟研究

　　来自国内的研究人员针对姜黄素(Curcumin)自身局限性，通过苯环-吡啶环生物电子等排体替换策略，设计合成含吡唑-吡啶杂合结构的新型姜黄素类似物(3a–4h)。其中化合物4c对HepG2、MDA-MB-231和A549等癌细胞系展现强效细胞毒性，并能显著诱导HepG2细胞凋亡。分子模拟证实其与α,β-微管蛋白异源二聚体的秋水仙碱结合位点有效结合，且生物电子等排改造优化了其抗癌活性与药代动力学特性。

　　

基于前期1^H-吡唑融合姜黄素类似物的研究基础，科研团队创新性地采用苯环-吡啶环生物电子等排替换(bioisosteric replacement)策略，设计合成了一系列含吡唑-吡啶杂合结构的新型姜黄素衍生物(3a–4h)。其中明星化合物4c表现尤为亮眼——其对肝癌HepG2、三阴性乳腺癌MDA-MB-231和肺癌A549细胞系均展现出"三重打击"式的强效细胞毒性，并通过激活细胞凋亡通路在HepG2细胞中引发"程序性细胞死亡"。

分子水平的研究更令人振奋：计算机模拟显示4c能像"精准钥匙"般嵌入α,β-微管蛋白(α,β-tubulin)异源二聚体的秋水仙碱结合位点，干扰癌细胞骨架形成。与母体化合物相比，吡啶环的引入不仅增强了抗癌活性，还像"智能改装"般优化了化合物的溶解性、代谢稳定性和毒性特征。这项研究为开发新一代靶向微管蛋白的抗癌药物提供了"双环杂合"的创新分子骨架。