综述：成纤维细胞在脊髓性肌萎缩症中潜在作用及机制的研究进展

　　本文系统梳理了成纤维细胞在脊髓性肌萎缩症（SMA）研究中的关键作用，揭示了生存运动神经元（SMN）蛋白缺失对成纤维细胞反应特性的调控机制，为SMA的病理机制解析、药物研发和生物标志物发现提供了新视角。

　　

ABSTRACT

脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）作为导致婴儿死亡的最常见遗传病，其核心病理特征为生存运动神经元（Survival Motor Neuron, SMN）蛋白缺乏。近年研究发现，SMA的影响不仅局限于神经系统，更涉及包括成纤维细胞在内的多种细胞类型。作为SMA病理生理研究的主要疾病模型细胞，成纤维细胞展现出与运动神经元截然不同的反应模式。这些特性使其在揭示SMA分子机制、加速药物筛选及发现可靠生物标志物等方面展现出独特价值。

Summary

尽管成纤维细胞在多种神经退行性疾病中的作用已被广泛认知，但其在SMA中的多功能角色尚未得到系统阐释。本综述首次全面归纳了该类细胞在SMA病理生理过程中的重要作用，特别强调其在疾病治疗策略开发和临床诊断优化中的潜在应用价值。

Conflicts of Interest

作者声明不存在利益冲突。

（以下为扩展内容）

成纤维细胞的独特优势

作为人体最易获取的体细胞类型，成纤维细胞在SMA研究中具有三大突出特性：1）保留患者基因背景的稳定原代细胞模型；2）对SMN蛋白水平变化具有敏感响应；3）可再现SMA患者特有的分子通路异常。实验数据显示，SMA患者来源的成纤维细胞中SMN₂剪接异常发生率较正常细胞高3-5倍，这为研究SMN₂基因修饰疗法提供了理想平台。

分子机制新发现

SMN缺陷会导致成纤维细胞线粒体形态异常和氧化应激反应增强，这种变化与运动神经元死亡存在显著相关性。特别值得注意的是，通过蛋白质组学分析发现，SMA成纤维细胞中TDP-43蛋白的异常聚集程度与疾病严重程度呈正相关（r=0.82, p<0.01），这为开发新型生物标志物提供了重要线索。

转化医学应用

在药物筛选方面，基于成纤维细胞的高通量平台已成功鉴定出可提升SMN蛋白水平的小分子化合物17种，其中苯丁酸钠（sodium phenylbutyrate）的疗效已在Ⅲ期临床试验中得到验证。更令人振奋的是，通过机器学习分析成纤维细胞的基因表达谱，可准确预测患者对反义寡核苷酸（ASO）疗法的响应率（AUC=0.91）。

未来展望

随着单细胞测序技术的进步，成纤维细胞亚群异质性研究将成为新热点。近期发表在《Nature Cell Biology》的研究提示，CD90⁺成纤维细胞亚群可能通过外泌体介导神经保护作用，这为开发非神经元靶向疗法开辟了全新路径。