综述：泛素化修饰在冠状病毒感染中的双刃剑机制

　　这篇综述深入探讨了泛素化（Ubiquitination）在冠状病毒（尤其是SARS-CoV-2）感染中的双重作用：宿主通过泛素-蛋白酶体途径（UPP）激活天然免疫或降解病毒蛋白以抑制复制，而病毒则劫持泛素化系统削弱抗病毒反应。研究为开发靶向泛素化调控的抗病毒药物（如PROTAC技术）提供了理论依据。

　　

ABSTRACT

泛素化作为关键的翻译后蛋白修饰（PTM），在冠状病毒感染中展现出双向调控特性。SARS-CoV-2的暴发使得学界聚焦于其与宿主泛素化系统的博弈：宿主通过E3泛素连接酶介导的泛素化修饰激活干扰素信号通路（如RIG-I/MAVS通路），同时利用泛素-蛋白酶体途径（UPP）降解病毒关键蛋白（如刺突蛋白）；而病毒则编码去泛素化酶（DUBs）如PL^pro，通过移除抗病毒蛋白（如IRF3）的泛素链抑制免疫应答，甚至诱导宿主蛋白（如p53）的降解以促进自身复制。

双刃剑机制解析

宿主防御层面：

1. 1.

   泛素化通过K48连接的多聚泛素链标记病毒核衣壳蛋白（N蛋白），促使其被26S蛋白酶体识别降解；

2. 2.

   TRAF6介导的K63泛素化激活NF-κB通路，上调炎症因子（如IL-6）分泌。

病毒反制策略：

1. 1.

   SARS-CoV-2的Nsp3编码的PL^pro可切割泛素链，阻断IRF3的核转位；

2. 2.

   病毒利用宿主E3连接酶（如NEDD4）对MAVS进行K48泛素化降解，抑制I型干扰素产生。

治疗潜力

靶向泛素化的小分子（如MLN4924）和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）通过特异性调控E3连接酶活性，在动物模型中显示出抑制冠状病毒复制的效果。例如，靶向N蛋白的PROTAC分子可将其半衰期从72小时缩短至4小时。

Conflicts of Interest

作者声明无利益冲突。研究为理解冠状病毒逃逸机制及开发广谱抗病毒药物提供了新视角，尤其是针对高变异株的泛素化调控疗法可能成为未来突破方向。