综述：TMEM16A在胃肠道和血管平滑肌收缩中的作用

　　这篇综述系统阐述了钙激活氯通道（CaCC）TMEM16A（ANO1）在胃肠道和血管平滑肌收缩中的关键调控作用，重点探讨了其在胃肠动力分段调控（如胃排空、结肠迁移运动复合体）、血管张力调节（如高血压、肺动脉高压）中的分子机制，并分析了靶向TMEM16A调节剂在相关疾病（如糖尿病胃轻瘫、缺血性卒中）中的治疗潜力。

　　

钙激活氯通道（CaCC）TMEM16A作为跨膜蛋白16家族成员，在多种组织中通过调控氯离子（Cl^?）跨膜流动参与电生理活动。最新研究揭示了其在消化系统和心血管系统中的核心作用机制。

TMEM16A在胃肠道运动中的分段调控

胃肠道的节律性收缩依赖于平滑肌细胞、肠神经和间质卡哈尔细胞（ICC）的协同作用。TMEM16A在ICC中的特异性表达使其成为慢波电位产生的关键分子。小鼠模型显示，胃窦部TMEM16A缺失会导致收缩幅度降低33倍，而肠道对其敏感性较低，这种分段差异可能与不同肠段存在非TMEM16A替代通路有关。最新抑制剂TM_inh-23在纳摩尔浓度即可延迟小鼠胃排空，却对全肠道传输时间无影响，这为糖尿病胃轻瘫治疗提供了新思路。

在结肠中，TMEM16A通过调控迁移运动复合体（CMMC）影响排便功能。临床研究发现慢传输型便秘患者结肠TMEM16A表达显著降低。值得注意的是，肛门内括约肌张力调控存在细胞类型争议：有研究认为平滑肌TMEM16A主导收缩，而单细胞测序显示ICC中TMEM16A基因表达量是平滑肌的26.5倍。

血管系统中的双向调节机制

在血管平滑肌细胞（VSMC），TMEM16A激活引发Cl^?外流导致膜去极化，进而激活电压门控钙通道（CaV）引起收缩。自发性高血压大鼠（SHR）血管中TMEM16A表达上调，特异性抑制剂TM_inh-23可使其血压持续降低。肺动脉高压（PH）患者也显示肺动脉平滑肌TMEM16A电流增强，但抑制剂苯溴马隆的非特异性作用仍需警惕。

内皮细胞中的TMEM16A则表现出相反功能：通过TRPV4-Ca²⁺-WNK-OSR1通路级联激活，引起超极化并扩散至VSMC导致血管舒张。这种细胞特异性差异在血管张力调控中形成精密平衡。

治疗前景与挑战

在微循环领域，脑周细胞TMEM16A介导的毛细血管收缩在缺血性卒中中加剧损伤，抑制剂Ani9可减小梗死面积。虽然现有TMEM16A调节剂存在选择性不足的问题，但冷冻电镜解析的蛋白结构为药物设计提供了新靶点。从胃动力障碍到高血压，TMEM16A作为治疗靶点的潜力正在多个疾病领域被逐步验证。