前列腺癌免疫治疗新靶点：基于孟德尔随机化分析的肿瘤微环境关键调控蛋白鉴定

　　本研究针对前列腺癌(PCa)免疫治疗响应率低的临床难题，通过整合孟德尔随机化(MR)分析、共定位分析和分子对接技术，系统鉴定了SUPT4H1、NOSIP等5个具有免疫调控功能的潜在治疗靶点。研究人员发现这些靶点通过介导CD8+T细胞、单核细胞等免疫表型影响PCa进展，其中RFC5与紫杉醇的分子对接显示-9.3 kcal/mol的高结合亲和力。该成果为开发靶向肿瘤微环境(TME)的新型免疫疗法提供了重要理论依据。

　　

在全球男性恶性肿瘤中，前列腺癌(Prostate Cancer, PCa)的发病率和死亡率长期居高不下，预计到2040年全球年新发病例将突破290万。尽管雄激素剥夺治疗(ADT)和新型抗雄药物如阿比特龙能够暂时控制病情，但几乎所有患者最终都会进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。更令人困扰的是，免疫检查点抑制剂在CRPC患者中的响应率不足10%，这主要归因于肿瘤微环境(TME)中存在的免疫抑制机制——包括肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)分泌抗炎因子、PD-L1上调等免疫逃逸现象。因此，寻找能够重塑TME免疫状态的分子靶点，成为打破PCa治疗瓶颈的关键突破口。

为系统解决这一难题，Zhechun Wu等研究团队创新性地采用多组学整合分析策略。研究首先从eQTLGen Consortium获取16,987个基因的31,684个顺式表达数量性状位点(cis-eQTLs)数据，结合NHGRI-EBI GWAS Catalog中731种免疫细胞表型数据，通过两样本孟德尔随机化(MR)分析筛选候选靶点。随后利用芬兰FinnGen数据库(17,258病例/143,624对照)进行验证，并采用共定位分析(PP.H4>0.85标准)确认因果关系。最后通过DSigDB数据库预测靶向药物，并运用AutoDock Vina 1.5.7进行分子对接验证。

研究结果部分，MR分析首先在122,188例PCa患者中鉴定出557个关联蛋白(P<0.05)，其中85个在独立队列中保持显著。如图2所示，这些蛋白显著富集于囊泡运输和膜靶向等生物学过程。通过中介分析发现，IFITM4P能介导HLA DR⁺单核细胞对PCa的抑制作用(介导比例-11.1%)，而SUPT4H1可增强初始CD8⁺T细胞(naive CD8br)的抗肿瘤效应。图5的森林图清晰显示，PBX2对CD45RA^-CD4⁺T细胞的调控贡献率达8.48%。

共定位分析最终锁定5个高置信度靶点：SUPT4H1(PP.H4=0.989)、NOSIP(0.988)、MYO5C(0.985)、RFC5(0.963)和CNEP1R1(0.893)。如图8所示的蛋白质互作网络揭示，这些靶点与DNA修复、细胞周期等通路密切关联。分子对接结果显示(图10)，紫杉醇与RFC5结合能低至-9.3 kcal/mol，其与NOSIP的相互作用涉及His⁵⁴、Phe²⁰²等关键残基。

这项发表于《Discover Oncology》的研究具有多重重要意义：首先，首次通过遗传学证据证实SUPT4H1等靶点在PCa免疫调控中的核心地位；其次，为临床联合用药提供新思路——如紫杉醇与RFC5靶向治疗的协同潜力；最后，建立的MR分析框架可推广至其他肿瘤的靶点发现。尽管存在人群异质性等局限，但该研究揭示的"免疫细胞-中介蛋白-肿瘤进展"调控轴，为开发下一代免疫疗法奠定了坚实基础。未来通过类器官模型验证这些靶点的生物学功能，将加速其临床转化进程。