孟德尔随机化在癌症风险因素发现中的应用：2014-2024年文献计量学分析

　　本研究通过文献计量学方法系统分析了2014-2024年Web of Science核心合集中1211篇癌症孟德尔随机化(MR)研究，揭示了肥胖、BMI、炎症等关键风险因素与乳腺癌、结直肠癌等癌症的因果关系。研究人员利用VOSviewer、CiteSpace等工具，发现中国、英国和美国在该领域贡献突出，同时指出MR分析中存在的矛盾结果（如肥胖对肺癌亚型的双向作用）。该研究为癌症精准预防提供了新思路，并提出了跨组学整合、纵向MR等未来研究方向。

　　

癌症作为全球主要死因之一，其发病机制和风险因素的探索一直是医学研究的热点。传统随机对照试验(RCT)虽被视为因果推断的"金标准"，但高昂成本和长周期限制了其在癌症风险因素研究中的应用。孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)作为一种新兴的流行病学方法，通过利用遗传变异作为工具变量，能够有效减少混杂因素的影响，为癌症病因学研究提供了新视角。2014至2024年间，MR在癌症领域的应用呈现爆发式增长，但缺乏系统性评估。这项发表在《Discover Oncology》的研究首次采用文献计量学方法，全面梳理了十年来MR在癌症风险因素研究中的应用现状和发展趋势。

研究团队运用VOSviewer、CiteSpace、R语言bibliometrix包等工具，对Web of Science核心合集收录的1211篇文献进行了多维度分析。数据涵盖66个国家、1254个机构的5810位学者，重点考察了国家/地区合作网络、核心研究机构、高影响力作者及期刊分布。通过关键词共现分析和布拉德福定律，识别出关键暴露因素（如肥胖、BMI）和结局指标（如乳腺癌、结直肠癌），并采用时间线视图展示研究热点的演变轨迹。

国家/地区分析

中国以789篇（65.2%）的发表量领先全球，英国（122篇）和美国（100篇）分列二三位。国际合作网络显示英美两国合作最为紧密（184篇），在方法学创新和数据共享方面发挥核心作用。中国的高产出得益于政府对生物医学研究（特别是基因组学和精准医学）的持续投入，以及百万级人群队列（如中国慢性病前瞻性研究CKB）提供的丰富遗传数据。

机构与作者分析

布里斯托大学以110篇发文量位居榜首，其研究人员Martin RM以71篇论文成为最高产作者。中国机构表现亮眼，四川大学（69篇）、浙江大学（67篇）和南京医科大学（56篇）均进入前五。高被引论文多集中在《国际癌症杂志》《国际流行病学杂志》等期刊，其中Haycock PC关于端粒长度与癌症风险的研究（2017年发表于JAMA Oncology）以360次引用成为奠基性文献。

关键词与主题演化

关键词聚类形成11个主题群，包括#0乳腺癌、#5肠道菌群、#8肺癌等。时间演化分析显示：2014-2016年聚焦方法学验证（如"工具变量"爆发强度7.45）；2016-2019年进入多组学整合阶段（"基因组关联分析"强度达21.28）；2019年后转向肿瘤微环境等机制研究。暴露因素分析显示肥胖（88次）是最常研究的风险因素，通过胰岛素/IGF-1信号通路和慢性炎症驱动癌症发生；而结局指标中乳腺癌（64次）因GWAS数据丰富成为研究热点。

矛盾发现与机制探讨

研究特别强调了MR分析中的矛盾结论：肥胖虽增加小细胞肺癌风险（OR=1.28），却降低肺腺癌风险（OR=0.86）。这种组织特异性效应源于脂肪因子（如瘦素）的促炎作用与吸烟行为的混杂影响。类似地，端粒延长虽增加神经胶质瘤风险（OR=5.27），但对冠心病具有保护作用，凸显生物标志物的"双刃剑"特性。

方法论进展

MR-Egger回归（Bowden J，2015）通过识别工具变量无效假设的偏离，解决了多效性带来的偏倚问题。最新趋势显示，单细胞MR（scMR）和贝叶斯模型正被用于肿瘤免疫微环境分析，而跨种族验证（如非洲人群GWAS数据）将增强因果推断的普适性。

这项研究系统描绘了MR在癌症研究中的应用全景，为未来研究指明三大方向：

1. 1.

   整合表观遗传学、单细胞分析等跨组学数据，解析肿瘤微环境机制；

2. 2.

   采用纵向MR和贝叶斯模型优化因果推断的稳健性；

3. 3.

   加强罕见癌症的跨种族验证和GWAS数据建设。这些发现不仅深化了对癌症病因的理解，更为将遗传学证据转化为精准预防策略提供了路线图。随着百万级生物银行和人工智能技术的融合，MR有望在癌症一级预防和个体化干预中发挥更大作用。