乳腺癌化疗耐药性研究的三十年演进：知识图谱、热点变迁与精准治疗新策略

　　本研究通过文献计量学方法系统分析1994-2024年间1,929篇乳腺癌化疗耐药性文献，揭示中国（803篇）和美国（419篇）为研究主力，发现三阴性乳腺癌（TNBC）、铁死亡（ferroptosis）和循环RNA（circRNA）为三大前沿方向。研究首次绘制该领域知识图谱，证实生物信息学驱动的多组学分析和液体活检技术正重塑耐药机制研究范式，为开发靶向BCSCs（乳腺癌干细胞）和EMT（上皮间质转化）的新型联合疗法提供理论框架。

　　

乳腺癌作为女性最高发的恶性肿瘤，每年导致全球超68万人死亡。尽管化疗仍是临床治疗基石，但耐药性导致90%的转移性患者治疗失败，其中三阴性乳腺癌（TNBC）患者中位生存期仅10-13个月。更棘手的是，耐药肿瘤往往伴随更强的转移能力和复发风险，使晚期患者5年生存率骤降至26%。这一"化疗失效-肿瘤进展-预后恶化"的恶性循环，成为横亘在精准医疗时代的关键科学障碍。

为破解这一难题，Zhang Hao团队在《Discover Oncology》发表首项乳腺癌化疗耐药性文献计量学研究。研究人员检索Web of Science核心合集1994-2024年数据，采用COOC、CiteSpace和R语言工具，对1,929篇文献进行多维度分析。通过国家/机构合作网络、关键词共现聚类、文献共被引和突现检测等方法，系统描绘该领域知识演进轨迹。

研究揭示三大核心发现：首先，中国以803篇论文成为最大产出国，但国际合作率仅22.08%，凸显全球协作不足。南京医科大学（53篇）和研究者Ma Xin、Wang Yan（各11篇）分列机构和作者榜首。其次，关键词演进显示研究焦点从早期凋亡（apoptosis）、P-糖蛋白转向TNBC、铁死亡和circRNA等新兴机制，其中"预后标志物"和"液体活检"正处研究爆发期（2020-2024）。最后，文献共被引分析发现乳腺癌干细胞（BCSCs）特性调控和circRNA功能集群是最活跃研究方向。

关键技术创新体现在三方面：1）采用COOC软件实现高频词年际注意力计算，量化"TNBC"等术语的热度变迁；2）通过CiteSpace的LLR算法生成14个高信度聚类（Q=0.74，S=0.94），揭示耐药机制与治疗策略的知识结构；3）整合WoSCC的JCR分区数据，发现87.5%的高被引论文集中在Q1/Q2期刊，如《Cancers》（IF=4.5）和《Oncogene》（IF=6.9）。

研究结果

全球研究格局

数据分析显示，乳腺癌耐药研究呈现"东方主导、西方引领"的态势。中国虽在发文量（41.63%）上领先，但美国在合作网络中具有最高中介中心性（0.48）。意大利（0.23）、英国（0.21）和法国（0.15）构成欧洲研究枢纽，而德国（0.13）在机制研究方面贡献突出。

学科交叉特征

912篇文献隶属肿瘤学领域，但生物化学与分子生物学（342篇）和药理学（291篇）显示出更高中心性（0.30-0.34）。纳米科学与技术（0.15）和生物材料（26篇）的崛起，标志着该领域正从传统化疗向纳米载药系统等创新疗法拓展。

耐药机制演进

关键词突现分析检测到四个研究世代：早期（1994-2000）聚焦P-糖蛋白介导的药物外排；中期（2001-2015）转向EMT和BCSCs；近期（2016-2020）兴起肿瘤微环境（TME）和免疫代谢研究；当前（2021-2024）最活跃的是铁死亡诱导（强度4.05）和液体活检技术。

治疗策略突破

共被引网络识别出三大干预方向：1）靶向BCSCs的STAT3/Bcl-2通路抑制剂；2）基于circRNA的miRNA海绵调控网络；3）铁死亡诱导剂联合PD-1/PD-L1抑制剂的免疫化疗方案。其中，Nedeljkovi? M（2019）提出的TNBC耐药综合对策被引达338次，成为最具影响力的理论框架。

这项研究不仅首次绘制了乳腺癌化疗耐药性的全球知识图谱，更揭示了三个革命性转变：从单一药物研究转向多组学整合分析，从细胞自主机制拓展至微环境互作网络，从传统化疗药物开发升级为铁死亡诱导等新型干预策略。特别是circRNA稳定性与BCSCs干性维持的关联性发现，为开发长时效耐药逆转剂提供了全新靶点。

研究的局限在于仅纳入英文文献，可能遗漏区域性重要发现。未来研究建议聚焦三个方向：建立跨国耐药样本库，开发基于类器官的体外预测模型，以及探索CRISPR筛选技术在耐药基因鉴定中的应用。这项里程碑式的工作，为破解乳腺癌"耐药困局"提供了全景式路线图。