孟德尔随机化分析揭示炎症因子IL-1RA和B-NGF在甲状腺癌发病中的因果作用及M-CSF的保护机制

　　本研究通过孟德尔随机化(MR)分析，首次系统评估了41种炎症因子与甲状腺癌的因果关系。研究人员利用欧洲人群GWAS数据，发现IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)和β-神经生长因子(B-NGF)是甲状腺癌风险因子，而巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)具有保护作用。该研究为甲状腺癌的早期生物标志物筛选和免疫治疗靶点开发提供了新思路，相关成果发表于《Discover Oncology》。

　　

甲状腺癌作为最常见的内分泌恶性肿瘤，其发病率在过去几十年持续攀升。虽然多数患者预后良好，但不同亚型、分期和年龄群体的治疗效果差异显著。当前手术、放射性碘治疗等手段可能导致患者终身依赖甲状腺激素替代治疗，这促使科研人员不断探索其发病机制。值得注意的是，越来越多的证据表明炎症在甲状腺癌发生发展中扮演关键角色——炎症因子可通过调节肿瘤微环境影响癌细胞增殖、血管生成和免疫逃逸。然而，既往研究多为观察性设计，难以规避混杂因素和反向因果关系的干扰，导致不同研究关于特定炎症因子（如VEGF）作用的结论相互矛盾。

为破解这一难题，哈尔滨医科大学肿瘤医院头颈外科张杰武教授团队创新性地采用孟德尔随机化(MR)方法，这种利用遗传变异作为工具变量的分析技术，能有效规避传统研究的局限性。研究人员从欧洲人群GWAS数据库中获取8,293例样本的炎症因子数据和甲状腺癌统计量，筛选出836个满足工具变量假设的单核苷酸多态性(SNP)，通过逆方差加权(IVW)、MR-Egger回归等五种模型进行因果推断，并结合生存预后分析验证结果。

关键方法

研究采用两样本孟德尔随机化设计，数据源自芬兰三项队列研究(YFS、FINRISK 1997/2002)的8,293例欧洲人群GWAS汇总统计。选择SNP的标准包括：全基因组显著水平(P<5×10^-8)、连锁不平衡系数(r²<0.001)、F统计量>10。主要采用随机效应IVW法进行因果推断，辅以MR-Egger回归检测水平多效性，通过SUMMER平台分析SNP与患者总生存期(OS)和癌症特异性生存期(CSS)的关联。

IL-1RA促进甲状腺癌发生

IVW模型显示，IL-1RA每增加1个单位，甲状腺癌风险升高1.2164倍(OR=1.2164, 95%CI:1.0020-1.4767)。生存分析发现rs11869294等SNP与不良预后显著相关，提示IL-1RA可能通过激活NF-κB等促炎信号通路，改变肿瘤微环境中的免疫细胞浸润格局。

B-NGF的促癌机制

B-NGF水平升高使甲状腺癌风险增加1.2436倍(OR=1.2436, 95%CI:1.0193-1.5173)。其SNP rs71641308与患者OS显著相关，表明B-NGF可能通过TrkA受体激活PI3K/AKT/mTOR通路，促进肿瘤血管生成和神经浸润。

M-CSF的保护作用

M-CSF展现出显著保护效应(OR=0.8577, 95%CI:0.7531-0.9768)，其SNP rs116274860与良好CSS相关。这可能源于M-CSF诱导肿瘤相关巨噬细胞向抗肿瘤M1型极化，通过分泌IL-12增强T细胞杀伤功能。

讨论与意义

该研究首次通过遗传学证据确立了炎症因子与甲状腺癌的因果关系：IL-1RA和B-NGF作为独立风险因子，可能成为早期诊断的生物标志物；而M-CSF的保护效应为开发靶向CSF-1R的免疫疗法提供了理论依据。值得注意的是，IL-1RA/B-NGF与M-CSF可能形成动态平衡——前者促进炎症和免疫抑制，后者增强免疫监视，这种拮抗关系为联合治疗策略设计指明了方向。研究局限性包括样本仅来自欧洲人群，未来需开展跨种族验证。这些发现为甲状腺癌精准防治开辟了新途径：通过检测风险SNP构建多基因评分模型，可实现高危人群筛查；针对IL-1RA的单抗（如阿那金拉）与现有靶向药物联用，可能改善晚期患者预后。