ZC3H13介导ADGRA3的m6A修饰通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路抑制甲状腺乳头状癌恶性进展

　　本研究揭示了ZC3H13通过介导ADGRA3 mRNA的m6A甲基化修饰增强其稳定性，进而抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，最终遏制甲状腺乳头状癌（PTC）的增殖、迁移和侵袭。该发现为PTC靶向治疗提供了新的表观遗传调控机制和潜在治疗靶点。

　　

甲状腺乳头状癌（PTC）占所有甲状腺癌的80%，虽然预后较好，但部分患者仍面临转移、复发和治疗抵抗等挑战。目前对PTC进展的分子机制认识仍不完善，尤其是G蛋白偶联受体ADGRA3（又称GPR125）在PTC中的作用尚未阐明。与此同时，N⁶-甲基腺苷（m⁶A）作为真核生物mRNA最常见的转录后修饰，在肿瘤发生发展中起关键作用，但其在PTC中的调控网络仍需深入探索。这项发表在《Discover Oncology》的研究，首次揭示了ZC3H13介导的ADGRA3 m⁶A修饰通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路抑制PTC恶性进展的新机制。

研究人员采用生物信息学分析、qRT-PCR、Western blot、细胞功能实验（CCK-8、划痕实验、Transwell实验）、甲基化RNA免疫共沉淀（MeRIP）和RNA稳定性测定等关键技术。临床样本来自40例PTC患者的肿瘤及癌旁组织，细胞实验采用TPC-1和IHH-4两种PTC细胞系。

ADGRA3在PTC中低表达

通过GSE3678微阵列和GEPIA数据库分析发现ADGRA3在PTC中显著下调，qRT-PCR和Western blot验证了其在临床样本和细胞系中的低表达。

ADGRA3过表达抑制PTC恶性表型

功能实验显示ADGRA3过表达可抑制PTC细胞增殖、迁移和侵袭，Western blot证实其通过降低PI3K、AKT和mTOR的磷酸化水平抑制PI3K/Akt/mTOR通路激活。

ZC3H13通过m⁶A修饰增强ADGRA3稳定性

ENCORI数据表明ZC3H13与ADGRA3呈正相关且均在PTC中低表达。MeRIP实验证实ZC3H13过表达可增加ADGRA3的m⁶A修饰水平，RNA稳定性实验显示ZC3H13能显著延长ADGRA3 mRNA半衰期。

ZC3H13敲低逆转ADGRA3的抑癌作用

共转染实验表明，ZC3H13敲低可部分恢复被ADGRA3过表达抑制的PTC细胞增殖、迁移和侵袭能力，并重新激活PI3K/Akt/mTOR通路。

这项研究首次阐明了ZC3H13/ADGRA3/PI3K-Akt-mTOR轴在PTC中的调控机制：ZC3H13作为m⁶A"书写器"通过增强ADGRA3 mRNA的m⁶A修饰提高其稳定性，进而抑制PI3K/Akt/mTOR通路发挥抑癌作用。该发现不仅拓展了对PTC表观遗传调控的认识，还为开发靶向m⁶A修饰的PTC治疗策略提供了新思路。值得注意的是，研究也指出ZC3H13敲低仅能部分逆转ADGRA3的抑癌效应，提示可能存在其他调控机制，这为后续研究指明了方向。