血管生成素-2（ANGPT2）在泛癌及黑色素瘤中的多组学分析：预后价值、免疫微环境调控与ceRNA网络机制

　　本研究针对皮肤黑色素瘤（SKCM）免疫治疗抵抗难题，通过整合TCGA、GTEx等6大数据库，系统解析了血管生成素-2（ANGPT2）在33种癌症中的表达特征。研究发现ANGPT2通过PI3K-Akt通路促进血管异常和免疫抑制微环境形成，并构建了lncRNA-miRNA-ANGPT2调控网络，为联合免疫治疗提供新靶点。成果发表于《Discover Oncology》。

　　

在皮肤黑色素瘤（SKCM）治疗领域，免疫检查点抑制剂虽已取得突破，但仍有30-50%患者存在原发性耐药。这种耐药性与肿瘤免疫微环境（TME）的免疫抑制状态密切相关，而血管不稳定导致的缺氧环境正是关键诱因。血管生成素-2（ANGPT2）作为血管稳态的重要调节因子，在多种癌症中异常高表达，但其在泛癌中的作用机制及与SKCM免疫逃逸的关系尚不明确。

为破解这一难题，Xuejun Ni、Xiaofen Wan等研究者开展了一项开创性研究。团队整合TCGA、GTEx等6大数据库资源，采用生物信息学与实验验证相结合的策略，首次系统揭示了ANGPT2在33种癌症中的遗传变异特征、表达模式及临床意义。特别聚焦SKCM，深入解析了ANGPT2通过调控免疫微环境促进肿瘤进展的分子机制，并构建了竞争性内源RNA（ceRNA）调控网络。

研究主要采用四大关键技术：1）基于TCGA和GTEx数据库的泛癌表达谱分析；2）通过cBioPortal平台进行基因突变和拷贝数变异检测；3）利用TIMER2.0和CIBERSORT算法评估免疫细胞浸润；4）借助StarBase2.0 ENCORI等工具预测并验证lncRNA-miRNA-ANGPT2调控网络。所有分析均采用TCGA-SKCM队列数据。

研究结果呈现四大重要发现：

3.1 ANGPT2的遗传变异特征

在32种癌症的10,967例样本中，ANGPT2总体变异率为4%。其中结直肠癌变异频率最高（8%），而黑色素瘤不足1%。值得注意的是，Fibrinogen_C结构域的R368C突变是热点变异位点，该位点精氨酸被半胱氨酸取代可能影响蛋白功能。

3.2 ANGPT2的泛癌表达特征

ANGPT2在21种癌症中显著高表达，包括SKCM、胃癌（STAD）和食管癌（ESCA）。在SKCM中，转移灶的ANGPT2表达量显著高于原发灶。人类蛋白质图谱（HPA）的免疫组化结果证实了ANGPT2蛋白在肾嫌色细胞癌（KICH）、肝细胞癌（LIHC）等肿瘤中的异常高表达。

3.3 预后与诊断价值

高表达ANGPT2与乳腺癌LumA型、SKCM原发灶等患者的不良总生存期显著相关。在SKCM中，ANGPT2表达量与疾病特异性生存率呈负相关。受试者工作特征（ROC）曲线显示，ANGPT2对肾上腺皮质癌（ACC）的诊断价值最高（AUC≈0.9）。

3.4 免疫微环境调控机制

ANGPT2高表达与癌症相关成纤维细胞（CAFs）浸润正相关。在SKCM中，ANGPT2上调伴随CD4⁺记忆T细胞和M0型巨噬细胞增多，而滤泡辅助T细胞和CD8⁺T细胞减少。ESTIMATE分析显示，ANGPT2高表达组具有更高的基质评分，提示其可能通过塑造免疫抑制性微环境促进肿瘤进展。

3.6 ceRNA调控网络构建

研究发现hsa-miR-205-5p等5种miRNA与ANGPT2表达负相关。通过 Starbase2.0 预测出SNHG14、NEAT1等22个lncRNA可能作为ceRNA枢纽，通过吸附miRNA解除对ANGPT2的抑制，形成复杂的转录后调控网络。

这项研究首次系统阐明了ANGPT2在泛癌中的多维度作用：1）作为独立的预后生物标志物；2）通过PI3K-Akt通路促进血管异常和ECM重塑；3）调控TME中免疫细胞浸润格局；4）受lncRNA-miRNA网络精密调控。特别在SKCM中，ANGPT2高表达与免疫检查点分子PD-L1上调密切相关，这为解释免疫治疗耐药提供了新视角。

研究创新性地提出ANGPT2抑制剂与免疫治疗的联合策略，临床前试验显示该方案可显著增强CD8⁺T细胞浸润。目前针对晚期黑色素瘤的ANGPT2/CTLA-4双阻断疗法已进入I期临床试验阶段。这些发现不仅深化了对肿瘤血管-免疫串扰机制的理解，更为突破SKCM治疗瓶颈提供了新的靶向干预思路。未来研究需进一步验证ceRNA网络中各分子的因果关联，推动ANGPT2从生物标志物向临床治疗靶点的转化。