ANXA9在结直肠癌中的关键作用：揭示免疫逃逸与化疗耐药的新机制

　　本研究聚焦结直肠癌(CRC)治疗难题，通过生物信息学分析揭示了ANXA9（膜联蛋白A9）在肿瘤进展中的核心作用。研究人员整合TCGA和GEO数据库数据，发现ANXA9在CRC组织中显著高表达，与不良预后、免疫微环境失调（如M1巨噬细胞浸润减少）及化疗耐药（如对奥沙利铂抵抗）密切相关。该研究为CRC的精准诊疗提供了新靶点，发表于《Discover Oncology》。

　　

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球第三大高发恶性肿瘤，其高死亡率与晚期诊断率、治疗耐药性密切相关。尽管现有诊疗手段（如结肠镜筛查、靶向治疗）有所进步，但患者5年生存率仍不足60%。尤其令人担忧的是，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的免疫抑制特性及化疗药物抵抗现象，成为制约疗效的关键瓶颈。在此背景下，Mingyang Hong等研究者将目光投向ANXA9——这一在乳腺癌和胃癌中已被证实参与肿瘤转移的膜联蛋白家族成员，但其在CRC中的机制仍是未解之谜。

研究团队采用多组学整合分析策略，主要技术包括：1）基于TCGA和GEO数据库的CRC转录组数据挖掘；2）通过cBioPortal分析基因突变谱；3）利用UALCAN平台解析DNA甲基化修饰；4）采用CIBERSORT等算法量化免疫细胞浸润；5）通过GDSC数据库预测药物敏感性差异。

研究结果

3.1 ANXA9表达分析

通过TCGA数据比对33种癌症类型，发现ANXA9在CRC组织中的mRNA水平较正常组织升高4.3倍（P<0.001），该结果在GSE146587等独立数据集和免疫组化中得到验证。

3.2 临床参数关联

ANXA9高表达与晚期TNM分期（尤其T_3-4和N_1-3期）显著相关（P<0.01），且在原发治疗失败患者中表达量提升2.1倍（P=0.008）。

3.3 预后价值

生存分析显示，ANXA9高表达组5年总生存率降低37%（HR=1.82, P=0.003），其诊断AUC达0.741，被证实为独立预后因子（多因素Cox P=0.026）。

3.4 基因组不稳定性

cBioPortal揭示ANXA9存在T37I等14种错义突变，启动子甲基化水平降低68%（P=1E^-12），且与肿瘤突变负荷（TMB）呈负相关（r=-0.19）。

3.7 免疫调控网络

GSEA分析显示ANXA9共表达基因富集于Toll样受体通路（NES=2.31）和Th17细胞分化（FDR<0.05）。TIMER2.0分析发现其与免疫检查点IGSF8表达正相关（r=0.42）。

3.9 治疗抵抗

高ANXA9组对索拉非尼的IC₅₀值增加3.2倍（P<0.001），且TIDE评分提示免疫治疗应答率降低41%。

结论与意义

该研究首次系统阐明ANXA9通过三重机制驱动CRC恶性进展：1）表观遗传调控（启动子低甲基化）；2）免疫微环境重塑（抑制M1巨噬细胞活化）；3）DNA损伤修复增强（与HRR基因正相关）。尤为重要的是，ANXA9与IGSF8的协同作用为解释免疫治疗抵抗提供了新视角。这些发现不仅为CRC分层诊疗提供了潜在生物标志物，更为联合靶向ANXA9与PD-1抑制剂等治疗方案的设计奠定了理论基础。未来需通过类器官模型和临床试验进一步验证其转化价值。