综述：基于mRNA疫苗的胶质母细胞瘤治疗前景

　　这篇综述系统探讨了mRNA疫苗在胶质母细胞瘤(GBM)治疗中的研究进展，重点分析了WT1、survivin、IDH1、EGFRvIII等肿瘤相关抗原(TAAs)的免疫靶向策略，阐述了脂质纳米颗粒(LNPs)递送系统和树突状细胞(DCs)疫苗等关键技术突破，为开发个性化免疫治疗方案提供了重要参考。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其标准治疗方案包括手术切除和放化疗，但受限于肿瘤浸润性和耐药性，患者中位生存期仅12-15个月。近年来，癌症疫苗特别是mRNA疫苗因其灵活性、快速生产和强免疫激活特性，成为GBM治疗的新希望。

当前疫苗策略主要分为四类：

1. 1.

   多肽疫苗：靶向肿瘤特异性抗原(TSAs)和肿瘤相关抗原(TAAs)，如WT1和survivin蛋白。临床研究表明，SurVaxM疫苗联合替莫唑胺(TMZ)可使新诊断GBM患者中位无进展生存期达11.4个月。

2. 2.

   病毒疗法疫苗：包括溶瘤病毒(如腺病毒、疱疹病毒)和病毒载体疫苗，通过直接裂解肿瘤细胞或递送治疗基因发挥作用。DNX-2401溶瘤腺病毒联合PD-1抑制剂显示出显著生存优势。

3. 3.

   细胞疫苗：以树突状细胞(DCs)疫苗为代表，DCVax-L疫苗III期试验显示可使复发GBM患者中位生存期延长至13.2个月。

4. 4.

   基因疫苗：尤其是mRNA疫苗，通过合成mRNA指导细胞产生肿瘤特异性抗原，激活CD8⁺和CD4⁺T细胞应答。

mRNA疫苗的作用机制

mRNA疫苗通过脂质纳米颗粒(LNPs)递送系统进入体内，被抗原呈递细胞(APCs)摄取后翻译成肿瘤抗原。这些抗原通过MHC I/II类分子呈递，激活细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)和辅助T细胞。同时，mRNA通过Toll样受体(TLRs)和RIG-I样受体(RLRs)激活先天免疫，产生干扰素(IFN)等细胞因子增强抗肿瘤免疫。

关键靶点研究进展

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  IDH1突变疫苗：针对IDH1 R132H突变的肽疫苗在I期试验中安全性良好，93.3%患者产生突变特异性T细胞反应。

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  EGFRvIII靶向疫苗：rindopepimut疫苗虽未改善总生存期，但能诱导特异性抗体反应。

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  热休克蛋白(HSP)疫苗：HSPPC-96联合TMZ治疗，PD-L1低表达患者中位生存期达44.7个月。

技术挑战与突破

血脑屏障(BBB)穿透仍是主要障碍，新型递送系统如：

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  仿生纳米颗粒模拟细胞膜结构

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  局部给药技术（颅内/鞘内注射）

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  淋巴管生成促进剂增强免疫细胞浸润

未来展望

个性化neoantigen疫苗、联合免疫检查点抑制剂(ICPIs)以及多抗原靶向策略将成为研发重点。随着测序技术和纳米递送系统的进步，mRNA疫苗有望成为GBM综合治疗的重要组成部分。