口腔局部应用阿托伐他汀透明质酸体凝胶辅助降低系统性皮质类固醇用量的探索：一项针对重度口腔扁平苔藓患者的随机临床试验

　　本研究针对重度口腔扁平苔藓（OLP）患者长期依赖系统性皮质类固醇治疗带来的副作用问题，开发并优化了一种新型阿托伐他汀负载透明质酸体凝胶（ATV-Hyalugel）。通过I-最优混合物设计成功制备出高包封率（79.1±0.4%）、小粒径（221.2±5.1 nm）及稳定Zeta电位（-31.6±0.2 mV）的纳米载体制剂，并证实其具有黏膜相容pH值（6.48±0.2）和缓释特性。随机对照试验（n=90）显示，联合使用半剂量泼尼松龙（20 mg/天）与ATV-Hyalugel治疗组在第二周即达到全剂量激素组（40 mg/天）同等疗效（p>0.05），且无不良反应报告。该研究为OLP治疗提供了可显著减少50%激素用量的创新辅助疗法，具有重要临床转化价值。

　　

口腔扁平苔藓（Oral Lichen Planus, OLP）是一种常见的慢性炎症性口腔黏膜疾病，其病变不仅令患者疼痛不适，还严重影响生活质量。更为棘手的是，当前的主流治疗方案高度依赖系统性皮质类固醇，长期使用会带来黏膜萎缩、念珠菌感染、代谢异常等一系列副作用，且停药后复发率高，成为临床治疗中的一大难题。面对这一困境，研究人员一直在寻找既能有效控制病情又能减少激素用量的新策略。近年来，他汀类药物——尤其是阿托伐他汀（Atorvastatin, ATV）——因其出色的抗炎与免疫调节特性受到广泛关注。不过，如何将这类药物高效、精准地递送到口腔黏膜炎症部位，并实现持续作用，仍是制剂研发中的核心挑战。

为此，研究人员创新性地将ATV装载于一种名为“透明质酸体”（hyalurosomes）的新型纳米载体中，并进一步将其嵌入壳聚糖凝胶基质，形成局部给药的凝胶制剂（ATV-Hyalugel），旨在通过增强药物在病灶部位的滞留与渗透，提升治疗效果，从而为减少系统性激素用量提供可能。这项研究发表于《Drug Delivery and Translational Research》，详细报道了该制剂的开发、优化、表征及一项随机对照临床试验的结果。

为开展本研究，作者团队主要采用了以下几项关键技术方法：利用薄膜水化法制备ATV透明质酸体（ATV-HAs），并基于I-最优混合物设计（I-optimal mixture design）优化处方；通过透析袋扩散法进行体外释药研究并拟合释药动力学模型；使用动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）表征纳米粒子的粒径、Zeta电位和形态；并开展了一项纳入90例重度OLP患者的随机、单盲、对照临床试验，比较全剂量激素组与半剂量激素联合ATV-Hyalugel组的疗效与安全性，主要评价指标为疼痛评分和溃疡面积评分，采用Mann-Whitney U检验和Kruskal-Wallis检验进行统计分析。

制剂开发与优化结果

通过I-最优混合物设计，研究人员成功筛选出最佳处方组合，其包封率（EE%）达到79.1±0.4%，粒径为221.2±5.1 nm，Zeta电位为-31.6±0.2 mV，表明该纳米系统具有较高的载药能力和良好的稳定性。透射电镜显示制剂呈规整球形，无聚集现象。将其进一步载入壳聚糖凝胶后，ATV-Hyalugel表现出适宜的黏膜pH值（6.48±0.2）和假塑性流变特性，便于局部涂布并延长滞留时间。

体外释药研究

体外释放研究表明，ATV-Hyalugel在24小时内累计释放76.4±1.7%的药物，释药行为符合Higuchi扩散模型，并以非Fickian机制为主，说明药物释放同时受扩散和凝胶溶蚀机制控制，可持续发挥药效。

临床疗效评价

临床试验结果显示，尽管半剂量激素联合ATV-Hyalugel组在治疗第一周时疼痛和溃疡评分略高于全剂量激素组（p<0.05），但从第二周起，两组间差异已无统计学意义（p>0.05）。至第四周末，两组患者疼痛和溃疡评分均较基线显著下降（p<0.0001），证明联合治疗方案在减少50%激素用量的情况下仍能达到同等疗效。此外，治疗期间未发现与ATV-Hyalugel相关的局部或全身不良反应。

讨论与意义

本研究首次将透明质酸体这一先进纳米载药系统用于OL治疗，并通一项随机临床试验验证其激素节效应。ATV-Hyalugel不仅具备良好的制剂学特性，还能通过增强药物黏膜靶向性与缓释作用，有效调控局部免疫反应，促进上皮修复，从而减少对系统性激素的依赖。该制剂的成功开发为OLP的临床治疗提供了一种安全、有效的新选择，尤其适用于需长期用药、反复发作的患者群体。未来研究可进一步探索该制剂在其他口腔黏膜疾病中的应用，并推进其规模化生产和临床转化。