基于mRNA-LNP平台的IFN-α-抗GPC3融合蛋白靶向递送系统在肝细胞癌中激发强效抗肿瘤免疫

　　来自中国的研究人员通过mRNA-脂质纳米颗粒(mRNA-LNP)平台实现干扰素α(IFN-α)/抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(抗GPC3)融合蛋白(GPA01)的肝脏原位表达，显著增强对GPC3阳性肝细胞癌(HCC)的靶向治疗效果。实验证实该策略能特异性激活CD8+ T细胞和NK细胞浸润，与PD-1抗体联用产生协同效应，且安全窗达40倍以上，为HCC精准免疫治疗提供新方案。

　　

这项突破性研究巧妙运用信使RNA-脂质纳米颗粒(mRNA-LNP)技术，将编码干扰素α(IFN-α)与抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(anti-GPC3)双功能融合蛋白的遗传指令精准递送至肝脏。研究人员先在肝癌细胞系(HepG2)中验证了该平台能高效表达具有生物活性的"智能导弹"蛋白——这种融合蛋白既能靶向结合肿瘤标志物GPC3，又能通过IFN-α激活干扰素刺激基因(ISG)通路。

在活体实验中，采用原位肝癌模型(HepG2-luc)和皮下移植瘤模型(Hepa1-6/hGPC3-hi)双重验证，发现mRNA-LNP治疗组肿瘤生长被显著抑制，小鼠生存期延长，肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞和自然杀伤(NK)细胞数量激增。更令人振奋的是，当联合PD-1抗体时，产生了"1+1>2"的协同效应，这种效应主要依赖于CD8⁺ T细胞的浸润作用。

安全性评估显示，在表达人类IFNAR受体的转基因小鼠中，单次给药1-10毫克/千克(mpk)剂量范围内耐受性良好，仅引起短暂生物标志物波动。通过反复给药实验确定最大耐受剂量(MTD)为6 mpk，比最小有效剂量(MED 0.15 mpk)高出40倍以上，展现出极佳的治疗窗口。

该研究开创性地将mRNA药物与双特异性蛋白设计相结合，实现了肝脏特异性靶向递送和局部高浓度表达，既克服了IFN-α系统给药的毒副作用，又通过GPC3导航精准打击肿瘤细胞，为肝细胞癌的精准免疫治疗开辟了新途径。