mRNA-脂质纳米颗粒微针贴片的开发与优化：提升递送效率与稳定性的系统研究

　　本研究针对mRNA-LNP（脂质纳米颗粒）经皮递送存在的稳定性差、浓度限制和制造工艺复杂等问题，开发了基于微针贴片（MNP）的新型递送系统。通过系统优化LNP浓缩方法（TFF）、pH值（3.0）、聚合物基质（PVA）和低温干燥工艺（5℃），实现了mRNA-LNP在MNP中的高效负载（3μg/贴片）和小鼠体内显著表达（93倍提升）。该技术为mRNA疫苗的便捷接种和长效储存提供了创新解决方案，发表于《Drug Delivery and Translational Research》。

　　

mRNA技术的突破与递送困境

mRNA技术因其快速设计和生产的优势，在疫苗开发和基因治疗领域引发革命。然而，裸露的mRNA存在转染效率低、易降解等问题，脂质纳米颗粒（LNP）成为主流递送载体，但传统注射方式依赖冷链运输和专业医护操作。微针贴片（MNP）因其无痛、易操作和潜在的热稳定性优势，成为突破递送瓶颈的新选择。

系统性优化递送平台

研究团队通过微流控技术制备SM-102离子化脂质为核心的LNP，采用三步优化策略：

1. 1.

   浓缩工艺：对比切向流过滤（TFF）、离心过滤和反向透析，发现初始高浓度制备比后浓缩更有效；

2. 2.

   配方筛选：确定5%聚乙烯醇（PVA）为最佳稳定剂，酸性pH（3.0）保持LNP结构完整性；

3. 3.

   工艺控制：5℃低温干燥和环氧树脂背衬显著提升稳定性。动物实验采用BALB/c小鼠模型，通过IVIS成像定量荧光素酶表达。

关键发现与机制解析

LNP浓度优化

初始高浓度制备的mRNA-LNP（0.29 mg/mL）使贴片负载量达3μg，较传统方法提升93倍表达效率。多轮浇注虽增加负载量（8.4μg），但体内表达未显著改善，提示皮肤渗透存在饱和效应。

pH值的关键作用

酸性环境（pH 3.0）维持离子化脂质正电荷，体外表达提升3倍，但体内差异不显著。这一发现简化了制造流程，省去缓冲液置换步骤。

聚合物基质的筛选

在PVA、PVP等五种聚合物中，PVA凭借羟基与水置换能力，最佳保持LNP粒径（<100nm）和封装率（>80%）。添加蔗糖等糖类未显示协同稳定效应。

热稳定性突破

40℃加速试验显示，87%活性在48小时内快速衰减，但后续28天仅损失10%，证明干燥基质对mRNA的后期保护作用。25℃储存时，59%活性可维持7天以上。

转化医学意义

该研究建立了mRNA-LNP微针贴片的标准化生产参数，解决了传统递送方式对冷链和专业操作的依赖。尤其值得注意的是，酸性pH的直接应用和PVA的稳定机制为其他核酸药物的透皮递送提供了范式。尽管封装效率仍需优化，但这项技术为偏远地区疫苗分发和自接种场景提供了可行方案，有望推动mRNA技术从实验室向全球健康应用的跨越。