基于壳聚糖-多巴胺接枝胶束的鼻脑递送多功能纳米药物治疗帕金森病研究

　　本研究针对帕金森病(PD)治疗中血脑屏障穿透和多重病理机制调控的挑战，开发了O-羧甲基壳聚糖-多巴胺(O-CMCS-g-DA)两亲性聚合物胶束系统。通过优化接枝度(DS)实现胶束自组装，成功包载抗氧化剂槲皮素(QUE)，体外验证了持续DA释放特性和神经保护作用。该多功能纳米药物通过鼻脑递送途径，同步解决DA递送、氧化应激和神经炎症调控三大PD治疗难题，为神经退行性疾病治疗提供了新策略。

　　

帕金森病(PD)作为第二大神经退行性疾病，全球患者已超过580万，预计203年将翻倍。这种严重威胁老年人健康的疾病，以黑质多巴胺(DA)神经元退变为核心病理特征，导致运动障碍和非运动症状。当前临床主要采用左旋多巴(L-Dopa)替代疗法，但长期使用会导致"剂末现象"等并发症。更棘手的是，PD复杂的发病机制涉及α-突触核蛋白(α-syn)聚集、线粒体功能障碍、氧化应激和慢性神经炎症等多重因素，单一靶点治疗收效甚微。而血脑屏障(BBB)的存在，使98%的候选药物难以到达脑部靶点。如何突破BBB实现多靶点协同治疗，成为PD治疗领域的关键科学难题。

针对这一挑战，Adriana Trapani团队在《Drug Delivery and Translational Research》发表创新研究，开发了基于壳聚糖(CS)衍生物的多功能纳米药物系统。研究人员选择O-羧甲基壳聚糖(O-CMCS)作为载体骨架，通过碳二亚胺介导的酰胺化反应，将神经递质DA共价接枝到聚合物链上，构建了系列O-CMCS-g-DA两亲性共聚物。通过系统优化聚合物/DA投料比，获得不同接枝度(DS)的衍生物，其中1c共聚物(DS=27%)能在水溶液中自组装形成稳定胶束(CMC=1×10^-4 mg/mL)。该体系成功包载疏水性抗氧化剂槲皮素(QUE)，封装效率达18%，实现了DA与抗氧化剂的共递送。体外释放研究表明，在模拟鼻液(pH 6)中能持续释放DA达14天(累积释放46%)，而在脑部pH(7.2)环境下释放更快。SH-SY5Y神经细胞实验证实，该纳米系统无细胞毒性，并能显著下调LPS诱导的TNF-α、IL-1β等促炎因子表达，展现多重神经保护功能。

研究采用的关键技术包括：1)通过FT-IR和¹H-NMR表征聚合物结构，采用酸/碱水解法测定接枝度；2)热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)评估材料热稳定性；3)扫描电镜(SEM)观察材料形貌；4)透析法制备胶束，通过动态光散射(DLS)测定粒径和zeta电位；5)采用SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞系评估生物相容性和抗炎效应；6)实时定量PCR(qRT-PCR)分析细胞因子mRNA表达水平。

研究结果部分的重要发现包括：

1. 1.

   合成与表征：通过改变O-CMCS与DA的投料比(1:1至1:3)，成功制备了DS从11%到27%的系列共聚物。FT-IR证实酰胺键形成(1602-1641 cm^-1)，¹H-NMR显示芳香质子信号(6.55-7.25 ppm)，三种方法测定的DS值具有良好一致性。热分析显示材料在190℃以下稳定，DSC证实1a为无定形态，其他为半结晶态。

2. 2.

   药物释放特性：在模拟鼻液(SNF, pH 6)中，高DS共聚物1c表现出最优释放性能(14天释放46% DA)，而脑pH(7.2)下2天即释放68%。值得注意的是，酸性条件下能有效抑制DA自氧化，保证递送稳定性。

3. 3.

   胶束形成与载药：1c共聚物可自组装形成平均粒径299 nm的胶束，包载QUE后增至411 nm，zeta电位约-10 mV。这种核壳结构使疏水性QUE能有效进入胶束核心，同时保留DA的持续释放特性。

4. 4.

   生物相容性与抗炎效应：所有共聚物在75μM DA当量浓度下均无细胞毒性。qRT-PCR显示，各共聚物均能显著抑制LPS诱导的TNF-α、IL-1β等促炎因子表达，其中对TNF-α的抑制效果最为突出。

这项研究的重要意义在于：首次构建了基于O-CMCS-g-DA的多功能纳米药物平台，通过精巧的分子设计实现了三重治疗功能整合——通过鼻脑(NTB)递送绕过BBB、持续释放DA改善运动症状、协同抗氧化和抗炎作用延缓神经退变。特别是：1)两亲性共聚物设计解决了DA水溶性差和易氧化的问题；2)pH响应释放特性契合鼻部(pH 6)与脑部(pH 7.2)的生理差异；3)胶束载体可同时包载亲水和疏水药物，为PD的联合治疗提供了新思路。该研究为神经退行性疾病的纳米药物治疗提供了范式转换，未来通过优化载药效率和体内递送效率，有望开发出更具临床转化价值的新型制剂。