综述：Zolbetuximab与新型生物标志物claudin 18.2在胃食管腺癌治疗中的应用

　　（编辑推荐）本综述系统阐述了紧密连接蛋白claudin 18.2在胃食管腺癌中的生物学特性及靶向治疗价值。基于SPOTLIGHT和GLOW III期试验数据，抗claudin 18.2单抗zolbetuximab联合化疗可显著改善Claudin 18.2阳性（≥75%肿瘤细胞2+/3+）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），为HER2阴性患者提供新选择。文章同时探讨了与PD-L1/HER2共表达的治疗策略及呕吐管理等安全性问题。

　　

Claudin 18.2作为胃食管肿瘤的新型生物标志物

上皮细胞间的紧密连接复合体包含claudin蛋白家族，其中claudin 18.2亚型在正常胃黏膜中极性分布，而在恶性转化时因细胞极性破坏广泛暴露于肿瘤细胞表面。这种空间分布变化使其成为理想治疗靶点，通过抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）发挥作用。

临床特征与检测标准

约38.4%的晚期胃食管腺癌患者存在claudin 18.2高表达（IHC≥2+且≥75%肿瘤细胞），其中弥漫型（48.3%）较肠型（38.8%）更常见。值得注意的是，原发灶与转移灶的检测一致性约80%，提示活检部位可能影响结果判读。

Zolbetuximab的临床证据

关键III期试验显示：

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  SPOTLIGHT研究：Zolbetuximab+mFOLFOX6方案使中位PFS延长至10.6个月（vs 8.7个月，HR 0.75），中位OS达18.2个月（vs 15.5个月）

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  GLOW研究：CAPOX联合组中位PFS 8.2个月（vs 6.8个月，HR 0.69），中位OS 14.4个月（vs 12.2个月）

尽管3-4级呕吐（16.6% vs 6%）和恶心（16% vs 6%）发生率升高，但通过输注速率调整和预防性止吐（5-HT₃拮抗剂+NK1拮抗剂+地塞米松）可有效控制。

治疗整合与未来方向

对于Claudin 18.2阳性/HER2阴性患者：

1. 1.

   PD-L1 CPS≥10：优先考虑免疫检查点抑制剂（ICI）

2. 2.

   PD-L1 CPS<5：推荐Zolbetuximab联合化疗

3. 3.

   共表达挑战：约4%患者存在HER2共表达，目前缺乏靶向联合证据

耐药后策略

疾病进展后约53.3%患者丧失claudin 18.2高表达（75%阈值），但73.3%仍保留任何程度表达，提示抗体偶联药物（ADC）或双特异性抗体可能成为后续选择。目前CLARITY-Gastric01等III期试验正在探索新型claudin 18.2靶向疗法。