综述：多发性骨髓瘤中的串联自体造血干细胞移植：历史视角与当前挑战

　　这篇综述系统梳理了串联自体造血干细胞移植（tandem auto-HSCT）在高危多发性骨髓瘤（HRMM）治疗中的演变历程，对比了其与单次移植（single auto-HSCT）和序贯异基因移植（allo-HSCT）的疗效差异，并探讨了在蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节药物（IMiDs）、CD38单抗及CAR-T细胞疗法等新型治疗时代下面临的挑战。核心结论显示：对于未达完全缓解（CR）或微小残留病（MRD）阳性的HRMM患者，tandem auto-HSCT可显著延长无进展生存期（PFS），但对超高危（uHRMM）患者仍需联合免疫治疗。

　　

多发性骨髓瘤治疗格局中的串联移植策略

引言

多发性骨髓瘤（MM）作为浆细胞恶性增殖性疾病，尽管在新药时代取得显著进展，仍面临高复发难题。对于70岁以下适合移植的患者，自体造血干细胞移植（auto-HSCT）始终是核心治疗手段。而串联auto-HSCT（即6个月内序贯两次移植）的临床价值，尤其在携带del(17p)、t(4;14)等高危细胞遗传学异常（HRCA）患者中的应用，成为近年争议焦点。

高危分层体系的演进

现代风险分层已从静态基因组模型发展为整合动态疾病特征的体系：

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  高危（HRMM）：定义为存在≥1个HRCA，包括del(17p)、t(4;14)、1q21扩增等，中位生存期36-60个月

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  超高危（uHRMM）：具有"双重打击"（如del(17p)+1q21）或"三重打击"特征，生存期常<24个月

  

串联移植的疗效证据

关键临床试验显示：

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  EMN02/HO95研究：串联组5年PFS显著优于单次移植（53.5% vs 44.9%, p=0.036），del(17p)亚组5年OS提升23%

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  BMT CTN 0702试验：在含来那度胺的维持治疗背景下，串联移植仅使HRMM患者5年PFS提高11.7%

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  GRIFFIN研究：达雷妥尤单抗（Dara）联合VRd方案使标准风险患者4年PFS达87.2%，但HRMM组仍仅64.8%，提示需强化巩固

MRD导向的治疗决策

串联移植可提升MRD阴性率：

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  初治未达MRD阴性者，二次移植后51%转阴（10^-5阈值）

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  MRD阴性患者3年PFS显著优于阳性者（85% vs 62%, p=0.007）

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  但Isa-KRd等四药方案已使移植前MRD阴性率达67.7%，挑战传统移植必要性

新型治疗的冲击

免疫疗法正在改写治疗范式：

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  CAR-T细胞：CARTITUDE-1中cilta-cel使复发难治MM患者27个月PFS达54.9%，MRD阴性率92%

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  双抗：teclistamab在MajesTEC-1研究中≥CR患者93.3%达MRD阴性

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  四药诱导（如Dara-KRd）联合单次移植的疗效已接近历史串联移植数据

争议与共识

当前指南推荐个体化策略：

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  适用人群：诱导后未达VGPR/CR的HRMM患者，尤其del(17p)阳性者

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  慎用人群：已实现MRD阴性或接受CD38单抗维持治疗者

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  替代方案：uHRMM患者优先考虑CAR-T或双抗等免疫治疗

未来方向

探索联合策略成为热点：

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  串联移植后桥接CAR-T（如IFM 2018-04试验）

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  动态MRD监测指导的响应适应性治疗

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  针对IL-6/JAK/STAT3等耐药通路的靶向药物开发

这一演变历程清晰表明：在精准医学时代，串联移植正从普适性策略转变为特定高危人群的强化治疗选择，其价值实现愈发依赖分子分型、治疗响应和新型疗法的有机整合。