吗啡-6-葡糖苷酸肝胆转运的种属差异机制：基于肝窦及胆小管转运蛋白的功能解析

　　【编辑推荐】来自国际团队的研究揭示了吗啡-6-葡糖苷酸(M6G)在人与大鼠体内代谢差异的关键机制。通过肝细胞摄取实验和转运蛋白表型研究，发现大鼠rOatps/rMrp2对M6G的高效转运导致其胆汁排泄显著高于人类hOATP1B1/hOATP1B3系统，这一发现为解释种属间药物代谢差异提供了重要理论依据。

　　

这项突破性研究揭开了镇痛药吗啡-6-葡糖苷酸(M6G)在人与大鼠体内"分道扬镳"的代谢之谜。作为吗啡的活性代谢产物，M6G在人体主要通过肾脏排泄，却在大鼠体内玩起了"肝胆循环魔术"——实验显示大鼠肝细胞对M6G的摄取能力竟是人类肝细胞的75倍！

科研团队通过转运蛋白"身份鉴定"发现，M6G是大鼠rOatp1a1、rOatp1a4、rOatp1b2的"座上宾"，也是人类hOATP1B1/hOATP1B3的"客户"。但有趣的是，大鼠这些转运蛋白对M6G的"热情"远超人类版本。更关键的是，只有大鼠的胆小管"垃圾转运车"rMrp₂愿意搭载M6G，而人类的hMRP2则对其"视而不见"。

在"三明治"培养肝细胞模型中，M6G在大鼠体内上演了"胆汁排泄大戏"，却在人类模型中"黯然退场"。虽然两者肾脏中的OAT3转运蛋白对M6G"一视同仁"，但大鼠体内大部分M6G被肝细胞"劫持"后，经过rOatps和rMrp₂的"接力运输"，最终变身吗啡和M3G从尿液排出。这项发现为解释种属间药物代谢差异提供了分子层面的"解密钥匙"。