基于单原子纳米酶的声遗传代谢疗法通过双重抑制腺苷生成逆转肿瘤免疫抑制

　　本研究创新性地开发了一种集声动力治疗(SDT)、单原子催化与反义寡核苷酸(ASO)递送于一体的纳米系统(MHA)，通过Ru单原子位点催化分解H2O2缓解肿瘤缺氧，增强声敏剂HMME产生活性氧(ROS)诱导免疫原性细胞死亡(ICD)；同时利用mPEG-d-PEI介导的CD73-ASO逃逸溶酶体，双通路阻断ATP-腺苷轴，重塑肿瘤免疫微环境(TME)，显著抑制原发肿瘤生长并建立抗转移免疫记忆。

　　

Highlight亮点

这项研究开创性地将声遗传代谢疗法与单原子催化技术相结合，设计出具有三重协同效应的纳米系统：1）Ru单原子精准催化肿瘤内过量H₂O₂分解为O₂，打破SDT耗氧导致的治疗恶性循环；2）持续供氧增强声敏剂HMME产生细胞毒性ROS，同时抑制HIF-1α介导的CD73上调；3）超声触发溶酶体膜破裂协同PEI质子海绵效应，实现CD73-ASO的高效胞质递送，双管齐下阻断免疫抑制性腺苷生成。

Preparation of MHA nanozyme MHA纳米酶制备

采用普鲁士蓝类似物Mn₃[Co(CN)₆]₂为框架，通过RuCl₃部分取代Co构建单原子催化位点。将K₃[Co(CN)₆]溶液与含RuCl_{3>、声敏剂HMME及Mn(CH3COO)2的混合液在PVP存在下室温搅拌反应，获得的MH纳米颗粒经mPEG-d-PEI修饰后装载CD73靶向ASO，最终形成直径约100nm的MHA复合体。}

Investigation of adenosine accumulation in tumor tissues during SDT SDT过程中肿瘤组织腺苷积聚研究

在Hepa1-6肝癌模型中发现，1.5W/cm^?2超声辐照使肿瘤HIF-1α表达较对照组升高3.2倍，伴随CD73表达上调及腺苷水平激增。免疫荧光显示超声处理后肿瘤核心区缺氧面积扩大至75%，证实SDT会加剧肿瘤缺氧-腺苷免疫抑制轴。

Conclusion结论

该研究突破性地通过"声动力引发ICD+单原子催化供氧+基因沉默CD73"的级联策略，同步解决肿瘤代谢异常（缺氧）与免疫逃逸（腺苷积累）两大难题。这种声遗传代谢疗法不仅为增强抗肿瘤免疫提供新范式，其模块化ASO递送平台更为代谢性疾病治疗开辟了新途径。