APC启动子1B区新型插入/缺失变异导致胃结肠息肉共患病机制的发现及其临床意义

　　本研究针对APC基因启动子1B区新发现的插入/缺失变异（c.-192_191delATinsTAGCAAGGG），首次揭示其同时引发胃腺癌近端息肉病（GAPPS）和家族性腺瘤性息肉病（FAP）的共患病机制。通过四代家系追踪证实该变异导致11岁儿童即需预防性胃切除，60%携带者需结肠切除术，颠覆了GAPPS与FAP互斥的传统认知，为APC相关息肉病的精准防控提供了新依据。

　　

在遗传性肿瘤研究领域，APC基因突变长期被划分为泾渭分明的两种疾病：导致结肠数百至数千腺瘤的家族性腺瘤性息肉病（FAP），以及引发胃底腺息肉病的胃腺癌近端息肉病（GAPPS）。然而临床实践中，部分患者的表现始终挑战着这种二元分类体系。更令人困惑的是，现有指南建议GAPPS患者15岁开始胃镜筛查却忽视结肠监测，这种管理策略是否潜藏风险？

由Frankie Fann等学者发表在《Familial Cancer》的研究，通过一个四代大家系的追踪，揭开了这个谜团。该家族携带APC启动子1B区新型插入/缺失变异（c.-192_191delATinsTAGCAAGGG），表现出惊人的临床特征：11岁儿童胃部即布满上千息肉需预防性切除，39岁患者发生胃癌，60%携带者因结肠息肉需肠段切除。这种胃结肠同步受累的现象，直接挑战了现有诊疗规范。

研究采用多中心协作模式，整合家系调查、内镜影像分析和基因检测技术。关键实验方法包括：（1）对先证者进行多基因panel测序；（2）四代家系表型追溯；（3）内镜与病理结果评估；（4）变异致病性生物信息学分析。样本来源于Mayo Clinic等机构就诊的1个核心家系及其扩展亲属。

家系特征

数据显示：胃息肉最早9岁发病（IV-8），12岁患者（V-4）胃部已覆盖上千20-30mm息肉；结肠息肉负荷最高达100枚（IV-3），60%携带者需结肠切除。值得注意的是，II-1患者71岁发现胃息肉，74岁即进展为胃癌，凸显快速恶变风险。

内镜发现

胃镜显示儿童患者胃体完全被息肉覆盖（图3A-B），组织学证实为伴高级别异型的胃底腺息肉。结肠镜捕获到巨大管状绒毛状腺瘤（图2），这种同时存在两类息肉的特征，在既往GAPPS病例中未见报道。

分子机制

变异位于APC启动子1B区YY1转录因子结合基序（-192A/-191T/-190G/-189G），该indel改变其中三个关键位点，较已知错义突变更具破坏性。研究者提出"剂量效应"假说：完全破坏启动子活性的变异（如本家系indel或大片段缺失）会导致结肠受累，而部分保留活性的错义突变仅引发GAPPS。

这项研究具有三重里程碑意义：首先，确立APC启动子1B区indel为新型致病变异类型；其次，证明GAPPS与FAP可共存，需修订现有筛查指南；最重要的是，提出基于变异类型的分层管理策略——所有APC启动子1B区变异携带者均应早期启动结肠监测。这些发现将改写遗传性息肉病的诊疗范式，为类似家系提供精准防控蓝图。