胃癌III期随机对照试验的入组标准分析：现状、问题与改进方向

　　本研究系统分析了2009-2024年207项胃癌III期随机对照试验(RCT)的入组标准，发现44.9%试验设置≤85岁的年龄上限，66.7%排除ECOG>1患者，82.1%排除肝病患者，但未考虑衰弱状态。研究为优化胃癌临床试验设计、提高老年和合并症患者的代表性提供了重要依据。

　　

胃癌作为全球第五大常见癌症和第四大癌症死因，其治疗面临严峻挑战。尤其值得关注的是，胃癌好发于60岁以上人群，随着全球老龄化加剧，老年胃癌患者数量将持续增长。然而当前胃癌治疗疗效有限，晚期患者中位生存期不足1年，这使新药临床试验显得尤为重要。但长期以来，严格的临床试验入组标准将许多需要治疗的特定人群拒之门外，包括老年患者、体能状态较差者以及合并多种疾病的患者，这不仅影响试验结果的普适性，也延缓了新药研发进程。

为全面评估胃癌III期随机对照试验(RCT)入组标准的现状，Katarzyna Marcisz-Grzanka团队通过WHO国际临床试验注册平台(ICTRP)系统分析了2009-2024年间207项胃癌III期RCT。研究采用多变量逻辑回归等统计方法，重点考察了年龄限制、体能状态(ECOG评分)要求、合并症排除标准等关键指标。

研究方法上，团队从ICTRP平台提取XML格式的试验注册数据，包括试验起止时间、样本量、干预措施、研究中心位置等。通过人工审查排除非随机、非系统性治疗等不符合要求的试验后，最终纳入207项RCT进行分析。主要采用多变量逻辑回归（Firth偏倚减少法）分析年龄限制和ECOG排除标准的影响因素，并通过Cochran-Armitage趋势检验评估标准随时间的变化。

研究结果揭示出当前入组标准存在多方面问题：

年龄限制方面，44.9%的试验设置了≤85岁的年龄上限，其中27.1%将上限设为75岁。多变量分析显示，北美地区试验设置年龄上限的可能性显著低于其他地区(aOR 0.06)。令人担忧的是，专门针对老年患者的试验仅占1.4%，且没有任何试验将衰弱状态作为排除标准。

体能状态要求方面，66.7%的试验排除ECOG>1的患者。这一趋势在近年更加明显，2017-2024年间开始的试验排除ECOG>1患者的可能性是2009-2016年间试验的4.49倍。值得注意的是，亚洲和非亚洲试验在标准设置上存在明显差异：亚洲试验更倾向于设置年龄上限(61.9% vs 13.2%)，而非亚洲试验更常排除ECOG>1患者(77.9% vs 61.2%)。

合并症排除标准尤为严格：82.1%的试验排除肝病患者（最常见标准为转氨酶≤2.5倍正常值上限），81.2%排除肾病患者（常见标准为肌酐清除率≤60 mL/min），75.8%排除骨髓功能异常患者。虽然近年对肾功能的标准有所放宽，但整体仍较为严格。

脑转移患者方面，44%的试验设置了相关排除标准，其中18.4%完全排除所有脑转移患者，25.6%仅排除活动性脑转移。值得肯定的是，完全排除的比例从早期的73.7%显著下降至近年的26.3%，而条件性排除的比例相应上升。

研究结论指出，当前胃癌III期RCT的入组标准整体较为严格，不利于老年患者、体能状态较差者和合并症患者的参与，影响了试验结果的代表性和普适性。基于研究结果，作者提出多项改进建议：取消年龄上限，改用综合老年评估(CGA)或简化工具评估患者实际功能状态；在安全性允许的情况下，放宽对ECOG=2患者的限制；适当调整对合并症尤其是肾功能的标准；鼓励开展专门针对老年和衰弱患者的临床试验。

这项发表在《Gastric Cancer》的研究具有重要临床意义。一方面为监管机构、研究者和制药公司优化临床试验设计提供了实证依据，另一方面也为改善胃癌患者、特别是传统上被排除在临床试验外的特殊人群获得创新治疗的机会指明了方向。随着精准医学和个体化治疗的发展，未来胃癌临床试验的入组标准需要更加灵活和包容，以更好地反映真实世界患者的多样性。