唾液腺母细胞瘤中FGFR2和PIK3CA突变的分子特征及其临床意义研究

　　本研究针对罕见儿童唾液腺肿瘤——唾液腺母细胞瘤(sialoblastoma)的分子机制展开，通过靶向测序和拷贝数分析发现80%病例存在FGFR2 p.C382R热点突变，揭示其与肿瘤侵袭性的关联，同时首次报道CTNNB1突变亚型的独特病理特征，为精准诊疗提供分子依据。

　　

唾液腺母细胞瘤是一种极其罕见的先天性低度恶性唾液腺肿瘤，通常在出生时或婴儿早期发病。这种肿瘤的临床行为具有高度异质性，从局部生长到侵袭性转移均有可能发生。由于病例稀少，其分子特征长期以来缺乏系统研究。既往零星报道曾发现FGFR2、PIK3CA和HRAS等基因可能存在突变，但样本量有限难以形成共识。更关键的是，这些分子改变与肿瘤临床行为的关联性尚不明确，导致临床医生难以制定个体化治疗方案。

为填补这一知识空白，Selene C.Koo等研究者对来自四个医疗机构的5例唾液腺母细胞瘤进行了全面分子分析。研究采用多组学方法，包括靶向下一代测序(NGS)和甲基化芯片拷贝数分析。靶向测序覆盖了301-523个癌症相关基因，甲基化分析则使用Illumina Infinium HumanMethylationEPICv2芯片平台。所有病例均经过两位病理学家复核诊断，确保研究对象的准确性。

分子特征分析

研究发现80%(4/5)的病例存在FGFR2 p.C382R热点突变，该突变位于FGFR2跨膜结构域，可导致受体酪氨酸激酶持续激活。值得注意的是，这些突变阳性的肿瘤均表现出侵袭性病理特征：高核分裂指数(8-25/10HPF)、灶性坏死和高Ki-67增殖指数(20-60%)。其中3例还伴有其他遗传改变：两例存在PIK3CA热点突变(p.R88Q和p.R38H)，一例出现FGFR2截短突变(p.L776Rfs)，这些复合突变可能与更差的临床预后相关。

拷贝数变异模式

甲基化芯片分析首次揭示了唾液腺母细胞瘤的拷贝数变化特征。3/4例显示染色体8、10和11的全染色体增益，其中一例还伴有1q和5p臂水平增益。这些改变虽非驱动因素，但可能通过剂量效应影响肿瘤生物学行为。

特殊亚型发现

唯一缺乏FGFR2突变的病例携带CTNNB1 p.I35T突变，其病理表现显著不同：丰富的胶原化间质、局灶腺样分化、较低核分裂活性(8/10HPF)和Ki-67指数(20%)。该突变与基底细胞腺瘤的分子特征重叠，提示部分诊断为唾液腺母细胞瘤的病例可能是其他唾液腺肿瘤的先天性表现。

讨论与意义

该研究确立了FGFR2 p.C382R作为唾液腺母细胞瘤的主要驱动突变，其存在与侵袭性病理特征显著相关。这一发现具有重要临床价值：

1. 1.

   诊断方面：为鉴别侵袭性和惰性亚型提供了分子标志物

2. 2.

   治疗方面：针对FGFR2的靶向药物(如pemigatinib)可能成为突变阳性患者的治疗选择

3. 3.

   分类学意义：CTNNB1突变亚型的发现呼吁重新审视现有诊断标准

研究同时揭示了唾液腺母细胞瘤的分子异质性，FGFR2突变亚型与CTNNB1突变亚型可能代表不同的疾病实体。这种分子分型将推动该领域从形态学诊断向分子病理诊断转变，为罕见儿童肿瘤的精准医疗树立了新范式。

研究结果支持将分子检测纳入唾液腺母细胞瘤的常规诊断流程，特别是对于考虑靶向治疗的患者。未来需要更大样本研究验证这些发现，并探索FGFR2与PIK3CA共突变的协同作用机制。该成果发表于《Head and Neck Pathology》，为罕见儿童肿瘤的分子病理研究提供了重要范式。