ABCC1转运体激活改善Tay-Sachs病神经元突触失调的机制研究

　　本研究针对Tay-Sachs病（TSD）神经元突触功能障碍的机制，通过患者来源iPSCs分化的神经元模型，发现GM2神经节苷脂积累导致NMDARs/Cav2.1介导的Ca2+内流异常，并证实抗呕吐药thiethylperazine通过激活ABCC1转运体减少GM2积累、改善突触功能，为TSD治疗提供新靶点。

　　

Tay-Sachs病（TSD）是一种致命的溶酶体贮积症，由β-己糖胺酶A（HEXA）缺陷导致GM2神经节苷脂在神经系统中异常积累。患者表现为癫痫、智力障碍等严重神经症状，但GM2积累如何引发突触功能障碍的机制尚不明确。目前酶替代疗法等临床尝试效果有限，亟需揭示病理机制并开发新疗法。日本熊本大学Takumi Era团队在《Neurobiology of Disease》发表研究，首次系统阐明了TSD神经元中突触前后功能双重失调的分子机制，并发现已获批药物thiethylperazine的潜在治疗价值。

研究采用患者来源诱导多能干细胞（iPSCs）分化为皮质神经元的技术，结合钙成像（Fluo-4）、突触小泡释放检测（FM1-43）、液相色谱-质谱（LC-MS）和基因干扰等关键技术，构建了人源化疾病模型。

3.1 突触后Ca²⁺内流异常增强

通过高钾（HK）和谷氨酸刺激发现，TSD神经元呈现Ca²⁺响应过度增强（较对照高2-3倍），且NMDARs和AMPARs拮抗剂可缓解此现象。

3.2 NMDARs表达上调驱动病理

qPCR和免疫印迹显示NR2A亚基显著上调，抑制剂美金刚（memantine）可逆转Ca²⁺超载和氧化应激诱导的细胞死亡，提示NMDARs过度激活是致病关键。

3.3 GM2积累直接导致表型

外源GM2处理健康神经元可复现Ca²⁺异常、NR2A上调及突触小泡释放缺陷，证实GM2是核心致病因子。

3.6-3.7 ABCC1激活的治疗潜力

抗呕吐药thiethylperazine通过激活ABCC1转运体（Calcein-AM实验验证）显著降低GM2水平，并改善突触功能。siRNA敲低ABCC1或抑制剂处理可阻断该效应，明确ABCC1是thiethylperazine的作用靶点。

这项研究首次揭示TSD神经元中GM2积累通过双重机制破坏突触功能：既抑制突触前囊泡释放，又通过上调NR2A/Cav2.1引发突触后Ca²⁺超载。更重要意义在于发现已上市药物thiethylperazine可通过"溶酶体-ABCC1"轴外排GM2，为临床转化提供捷径。研究不仅深化了对溶酶体病神经病理的认知，还开创了靶向转运体的治疗新策略，为其他神经退行性疾病研究提供借鉴。