综述：肿瘤微环境在癌症促进、耐药性发展和癌症治疗中的作用

　　这篇综述深入探讨了肿瘤微环境（TME）在癌症进展中的核心作用，重点分析了代谢重编程（如Warburg效应、谷氨酰胺代谢）、免疫抑制机制（PD-1/PD-L1、CAFs）及靶向治疗策略（CAR-T、抗血管生成药物）。作者系统总结了TME中细胞（如TAMs、CAFs）与非细胞组分的协同作用，并展望了联合疗法（如溶瘤病毒+抗血管治疗）的潜力，为癌症精准治疗提供了新视角。

　　

肿瘤微环境的复杂性

肿瘤微环境（TME）由癌细胞、内皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞组成，通过复杂的信号网络（如Notch、VEGF-VEGFR2、JAK/STAT）促进癌症转移和治疗抵抗。其中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌细胞因子和重塑细胞外基质（ECM）驱动肿瘤进展，而肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）则通过M1/M2表型转换参与免疫抑制或抗肿瘤反应。

代谢串扰驱动肿瘤生长

癌细胞通过代谢重编程适应营养缺乏的TME：

1. 1.

   糖酵解：即使在有氧条件下，癌细胞优先通过Warburg效应产生乳酸，促进免疫耐受和血管生成。

2. 2.

   谷氨酰胺分解：通过SLC7A5/SLC1A5转运体摄取谷氨酰胺，生成α-酮戊二酸（α-KG）以维持TCA循环，为核苷酸和氨基酸合成提供原料。

3. 3.

   脂质代谢：癌细胞依赖内源性脂肪酸合成（如FASN、ACLY）和外源性摄取（如CD36），支持膜形成和能量储存。

靶向TME的治疗策略

1. 1.

   免疫治疗：PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗）和CTLA-4抗体（伊匹木单抗）可阻断免疫检查点，恢复T细胞活性。CAR-T疗法通过基因修饰T细胞靶向肿瘤抗原，但在实体瘤中疗效有限。

2. 2.

   抗血管生成：贝伐珠单抗靶向VEGF，但耐药性常见，需联合PD-1抑制剂或化疗（如NSCLC中的培美曲塞）。

3. 3.

   CAFs靶向：抑制FAP或α-SMA阳性CAFs可减少ECM硬化，但需解决其功能异质性。

4. 4.

   溶瘤病毒：如T-VEC（FDA批准用于黑色素瘤）通过选择性裂解肿瘤细胞和激活免疫反应，但需优化递送系统。

挑战与展望

TME的异质性和动态变化导致治疗抵抗，未来需开发多靶点抑制剂（如同时靶向CAFs和PD-L1）及基于生物标志物（如HIF-1α、乳酸水平）的个体化策略。联合溶瘤病毒与抗血管生成药物可能成为突破方向。