靶向KRAS及其G12R突变体的变构与SI/II位点强效抑制剂开发研究

　　KRAS作为癌症治疗的关键靶点长期面临"不可成药"挑战。研究人员通过虚拟筛选发现NSC 374,037等四种化合物，其结合亲和力超越Sotorasib，分子动力学模拟证实这些化合物在变构位点和Switch-I/II(SI/II)区域的稳定性，TICA分析揭示了配体特异性调控KRAS构象动态的机制，为KRAS驱动型癌症治疗提供新策略。

　　

KRAS作为Ras家族GTP酶的关键成员，在调控细胞生长、存活和分化中发挥核心作用。G12R等KRAS突变与癌症发生密切相关，但由于其表面平滑且与核苷酸结合力强，长期以来被视为难以药物靶向的"不可成药"靶点。最新研究发现变构口袋和Switch-I/Switch-II(SI/II)区域等新型结合位点，为药物开发提供了新思路。

研究团队采用计算生物学组合策略，针对KRAS及其G12R突变体开展抑制剂筛选。虚拟筛选结果显示，NSC 374,037、NSC 655,101、V016-9984和N060-0122四种化合物表现出超越Sotorasib等已知抑制剂的结合亲和力。通过分子动力学模拟分析，这些化合物在KRAS结合口袋中展现出优异的稳定性，其RMSD（均方根偏差）、RMSF（均方根涨落）和回转半径等参数均处于理想范围。

结合能计算表明，NSC 655,101对野生型KRAS亲和力最强，而V016-9984和N060-0122分别在变构位点和SI/II区域表现出最佳靶向效果。延时独立成分分析(TICA)技术揭示了这些配体调控KRAS构象动态的分子机制：不同配体对蛋白质柔性产生特异性影响，并能稳定关键构象。这些发现为开发KRAS靶向疗法提供了重要候选化合物，其研究成果将推动KRAS驱动型癌症治疗药物的实验验证进程。