姜黄素差异化抑制KPC-3、L2和CTX-M-15 β-内酰胺酶的分子机制及结构动力学研究

　　为解决革兰阴性菌β-内酰胺酶介导的耐药性问题，研究人员通过分子对接、200 ns分子动力学模拟和结合能计算，系统研究了天然多酚姜黄素对KPC-3、CTX-M-15和L2三种临床重要SBLs的广谱抑制作用。研究发现姜黄素通过范德华力（-115.03 kJ/mol）和与Ser70/Ser130催化残基的氢键网络，对L2表现出最强抑制（ΔG=-7.67 kcal/mol），并揭示三种酶差异化的抑制机制。该研究为开发基于姜黄素的β-内酰胺酶抑制剂提供了关键分子基础。

　　

随着革兰阴性病原体中β-内酰胺酶（β-lactamase）介导的耐药性日益严峻，寻找新型抑制剂已成为保障抗生素疗效的迫切需求。这项研究通过计算生物学手段，揭示了天然化合物姜黄素（curcumin）作为A类丝氨酸-β-内酰胺酶（SBLs）广谱抑制剂的分子机制。

研究团队采用分子对接和长达200纳秒的分子动力学模拟，深入解析姜黄素与三种关键临床β-内酰胺酶（KPC-3、CTX-M-15和L2）的相互作用。令人振奋的是，姜黄素对三者均表现出强结合力，其中对L2的抑制尤为突出（结合自由能ΔG=-7.67 kcal/mol），这主要归功于显著的范德华相互作用（-115.03 kJ/mol）以及围绕催化残基Ser₇₀和Ser₁₃₀形成的复杂氢键网络。

分子动力学轨迹分析揭示了有趣的酶特异性抑制模式：L2整体结构稳定性提升，分子柔性降低15-20%（通过RMSF分析）；CTX-M-15则表现出结合与溶剂化效应的精妙平衡；而KPC-3虽然整体结构稳定性下降（回转半径增大），但其活性位点区域却显著稳定。这些发现彰显了姜黄素作为多靶点抑制剂的独特优势——既能保持核心抑制相互作用，又能灵活适应不同酶的结构特征。

该研究不仅为理解姜黄素的广谱抑制机制提供了原子层面的见解，更为开发基于传统药用成分的新型β-内酰胺酶抑制剂指明了方向，为应对全球抗生素耐药性危机提供了创新思路。