基于结构导向设计与三重分子动力学评估的SARS-CoV-2主蛋白酶突变肽抑制剂研究

　　为应对SARS-CoV-2引发的全球健康危机，研究人员通过结构导向设计对Nsp10/11切割位点肽（QLMPER）进行系统性突变，构建了214种突变肽库。通过分子对接、三重100 ns分子动力学（MD）模拟及MM–GBSA结合自由能计算，筛选出结合自由能低至?34 kcal/mol的顶级多突变肽M3（FLFPFR），其结构稳定性与反应活性（HOMO–LUMO分析）显著优于野生型肽（?4.28 kcal/mol），为抗病毒药物研发提供了新策略。

　　

全球健康危机背景下，SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）因其在病毒复制中的关键作用成为药物开发的核心靶点。本研究通过理性设计，对天然底物Nsp10/11切割位点肽（QLMPER）进行突变改造，构建包含214种突变肽的分子库。其中25种单突变肽和70种多突变肽展现出与Mpro的强相互作用。

通过分子对接评分、三重100纳秒分子动力学（MD）模拟及分子力学-广义玻恩表面积（MM–GBSA）结合自由能计算，团队锁定四种最优多突变肽。令人瞩目的是，突变肽M3（FLFPFR）以?34 kcal/mol的结合自由能大幅超越野生型肽（?4.28 kcal/mol），其复合物在动态模拟中展现出卓越的结构稳定性。红外光谱（IR）分析揭示了突变诱导的构象变化，前线分子轨道（HOMO–LUMO）研究则显示M3具有更高的化学反应活性。

这项研究不仅证实了FLFPFR作为SARS-CoV-2抑制剂的巨大潜力，更展示了计算生物学在抗病毒肽类药物开发中的强大赋能——从原子尺度精准指导突变设计，到多维度验证候选分子的结合效能，为应对新发病毒威胁提供了创新方法论。