丙戊酸与男性不育风险的国际回顾性队列研究：基于真实世界数据的癫痫与双相情感障碍患者生育安全性评估

　　本研究针对丙戊酸(valproate)在男性癫痫及双相情感障碍患者中可能引起睾丸功能障碍与不育的争议，通过TriNetX国际医疗数据库开展迄今最大规模回顾性队列研究。研究人员对91,917例丙戊酸暴露组与535,803例非暴露组进行倾向评分匹配，发现两组在终生不育风险、睾丸功能减退、睾丸萎缩及精液参数复合指标上均无显著差异(p>0.05)。该研究为临床决策提供了重要循证依据，支持丙戊酸在男性患者中的安全性。

　　

在癫痫和双相情感障碍的治疗领域，丙戊酸(valproate)长期占据重要地位。这种药物对特发性全面性癫痫(idiopathic generalized epilepsy)的疗效优于其他抗癫痫药物(ASM)，在双相障碍中的疗效仅次于锂盐(lithium)。然而，其生殖安全性问题始终悬而未决——女性患者使用丙戊酸会导致11%的胎儿先天畸形和30-40%的神经发育障碍风险，这促使2015-2018年全球范围内对育龄女性实施严格用药限制。但关于男性患者的生育风险，证据却充满矛盾：动物实验显示高剂量丙戊酸可致睾丸萎缩和精子异常，而人类研究多为小样本观察性研究(最多仅32例暴露病例)，且结果相互冲突。这种不确定性直接影响了临床实践，英国药品和健康产品管理局(MHRA)自2024年1月起对55岁以下男性实施与女性相同的处方限制，其他国家和地区也在考虑类似措施。

为填补这一关键证据空白，由Gashirai K. Mbizvo领衔的国际研究团队在《Nature Communications》发表了这项开创性研究。研究人员利用TriNetX全球医疗数据平台，构建了包含627,720名男性患者的超大规模队列，通过严谨的倾向评分匹配(propensity score matching)控制包括年龄、种族、共病、合并用药等54项基线协变量，比较了丙戊酸暴露组与非暴露组在男性不育(ICD-10-CM N46)、睾丸功能减退(E29.1)、睾丸萎缩(N50.0)及精液参数（浓度<16×10⁶/mL、活力<42%、正常形态<4%等WHO标准）等方面的差异。

关键技术方法包括：1)从TriNetX LIVE平台获取142个医疗机构的实时临床数据；2)定义暴露组为至少两次丙戊酸处方且两次癫痫/双相诊断，非暴露组为无丙戊酸使用但有两次诊断；3)采用贪婪最近邻匹配(greedy nearest neighbor matching)进行1:1倾向评分匹配；4)使用Cox比例风险模型计算风险比(HR)；5)通过血清丙戊酸检测(94-98%阳性率)验证用药依从性；6)对排除可修饰风险因素(如化疗、雄激素使用等)的亚组进行敏感性分析。

主要研究结果呈现于三个层次：

1. 1.

   整体不育风险：78,971对匹配病例显示，丙戊酸暴露组终生复合不育风险(不育/睾丸功能障碍/精液异常)为1.2%，非暴露组1.1%(HR 0.932,95%CI 0.849-1.024)，所有预设时间点(30天至10年)均无显著差异。

2. 2.

   亚组分析：

   • •

     癫痫患者：50,102对匹配病例中，睾丸功能减退发生率暴露组0.7% vs 非暴露组0.6%(HR 0.922,95%CI 0.792-1.073)

   • •

     双相障碍患者：22,826对匹配病例显示不育率暴露组0.3% vs 非暴露组0.3%(HR 0.721,95%CI 0.510-1.019)

3. 3.

   实验室指标：虽然丙戊酸组总睾酮(365±272 ng/dL)略低于非暴露组(387±252 ng/dL,p=0.002)，但均在正常范围(300-1000 ng/dL)；游离睾酮、LH、FSH、泌乳素(prolactin)和雌二醇(estradiol)均无组间差异。

这项研究通过多项创新设计解决了既往研究的局限性：其样本量是既往最大研究的60倍；首次同时涵盖癫痫和双相障碍人群；采用真实世界数据反映临床实践；通过血清药物检测确认用药依从性。研究结论明确否定了丙戊酸与男性不育的关联，为面临治疗选择的临床医生和患者提供了关键决策依据。值得注意的是，作者强调这些结果仅针对生育结局，不涉及丙戊酸其他潜在男性生殖风险（如跨代效应）。论文最后呼吁未来研究应纳入受孕成功率等直接生育指标，并通过原始数据提取进一步探索剂量-反应关系。这项发表于顶级期刊的成果将对全球药物监管政策和临床实践产生深远影响，特别是在当前多国考虑限制丙戊酸男性使用的背景下，为基于证据的决策提供了重要平衡。