免疫缺陷患者COVID-19抗病毒联合治疗的疗效评估与临床分层研究

　　针对免疫缺陷患者COVID-19治疗难题，意大利研究团队开展抗病毒联合疗法（含remdesivir、nirmatrelvir/ritonavir等）的多中心回顾性研究。结果显示，79%患者实现14天病毒清除，80.3%达到30天治疗成功标准，且对长期感染/复发患者（85%清除率）和重症患者（58.3%）均有效。该研究为临床分层治疗提供重要依据，发表于《Infectious Diseases and Therapy》。

　　

在Omicron变异株流行期间，免疫缺陷患者尤其是血液系统恶性肿瘤（HM）患者，面临COVID-19病程迁延、病毒持续脱落和临床复发的独特挑战。这类患者即使接种疫苗后，仍可能出现加速的病毒进化及延迟重症化。尽管抗病毒单药治疗已成标准方案，但对于存在B细胞耗竭（如接受抗CD20治疗）或造血干细胞移植（HSCT）后的患者，疗效常不尽如人意。更棘手的是，随着抗刺突蛋白单克隆抗体（mAbs）对流行株失效，临床亟需探索新的治疗策略。

为此，意大利热那亚大学Malgorzata Mikulska团队开展了一项单中心回顾性研究，纳入2022年10月至2024年3月接受≥2种抗病毒药物联合治疗的71例患者，按治疗指征分为三组：长期/复发感染（组1，43例）、早期重症（组2，14例）和早期轻症高风险患者（组3，14例）。主要评估14天病毒清除率及30/100天综合成功率（存活且病毒转阴）。

研究采用多学科协作模式，关键方法包括：1）基于WHO标准对患者进行临床分层；2）联合方案以10天remdesivir静脉给药为核心，82%患者联用口服抗病毒药nirmatrelvir/ritonavir（73%）；3）15%患者加用单剂tixagevimab/cilgavimab；4）通过实时PCR监测鼻咽拭子病毒载量，57.7%病例进行病毒基因组测序；5）采用Cox回归分析病毒清除预测因素。

研究结果揭示：

长期/复发感染组（组1）：85%患者在14天内实现病毒清除，显著高于早期重症组（58.3%）。疫苗接种（p=0.042）和≥10天口服抗病毒疗程（p=0.047）是清除率的独立预测因子。值得注意的是，39.5%患者进展至需氧疗的重症，但联合治疗仍使30天成功率达81.4%。

早期重症组（组2）：尽管100%患者需氧疗，联合治疗将COVID-19相关死亡率控制在14.3%，低于历史对照的35%。但21.4%患者需追加治疗疗程，提示重症阶段启动治疗的局限性。

早期轻症组（组3）：无1例进展为重症，但病毒清除中位时间延长至10.5天（其他组6-7天），反映深度免疫抑制状态（50%为HSCT/CAR-T受体）的影响。1例患者在追加两轮治疗后最终清除病毒。

安全性方面，78个治疗疗程中仅3例（3.8%）发生2级不良反应（心动过缓、急性肾损伤），未出现治疗中断。

讨论部分强调三大临床启示：首先，联合治疗对长期感染患者的高效性（85%清除率）支持其作为该人群的一线选择，尤其针对疫苗接种者。其次，在Omicron时代，即使缺乏活性mAbs，抗病毒组合仍能将COVID-19相关死亡率控制在12.7%，显著优于既往数据。最后，研究首创的临床分层框架（长期感染/重症/高风险轻症）为未来研究提供标准化评估模板。

该研究的局限性在于缺乏随机对照设计，且病毒载量定量数据不足。作者呼吁开展前瞻性试验验证联合治疗在预防性应用（如HSCT围术期）的价值。这些发现已纳入欧洲临床微生物和感染病学会（ESCMID）最新共识，为免疫缺陷这一特殊群体的精准治疗奠定基础。