TLR7激动剂Vesatolimod与Cobicistat/Voriconazole联用的安全性、药代动力学及药效学相互作用研究：为HIV治愈策略提供关键数据

　　本研究针对HIV治愈策略中TLR7激动剂Vesatolimod（VES）与常用药物（Cobicistat/Voriconazole）的潜在相互作用展开。通过15例病毒抑制的HIV感染者试验，发现Cobicistat（COBI）通过抑制P-gp/BCRP转运体使VES血药浓度提升7.5倍，而Voriconazole（VOR）无显著影响。研究首次证实转运体抑制对VES药代动力学的影响大于CYP3A代谢抑制，为HIV治愈联合用药方案设计提供重要依据。

　　

在人类与HIV-1长达四十余年的斗争中，抗逆转录病毒治疗（ART）虽能控制病毒复制，但无法清除潜伏的病毒储存库。39.9万感染者需终身服药，仍面临慢性炎症、器官损伤等风险。Toll样受体7（TLR7）激动剂Vesatolimod（VES）通过激活先天免疫，在非人灵长类动物中显示出清除病毒储存库的潜力，但其作为CYP3A和转运体（P-gp/BCRP）底物的特性，与HIV感染者常用药物（如增效剂Cobicistat/抗真菌药Voriconazole）可能产生复杂相互作用。这项发表于《Infectious Diseases and Therapy》的研究，首次系统评估了这些相互作用对VES安全性、药代动力学和免疫激活的影响。

研究采用开放标签、三周期交叉设计，15名病毒抑制的HIV感染者依次接受：单次2mg VES、VES+COBI（150mg/天×5天）、VES+VOR（负荷剂量400mg后200mg bid）。通过LC-MS/MS检测血浆VES浓度，qPCR分析干扰素刺激基因（ISG15/MX1/OAS1）表达，流式细胞术检测免疫细胞活化标志物（CD38⁺HLA-DR⁺ T细胞等），多重微球阵列定量细胞因子。

药代动力学评估

COBI使VES的C_max和AUC_inf分别提升7.5倍和4.3倍（p<0.001），T_max提前1.5小时，提示肠道P-gp/BCRP抑制增强吸收；而VOR未显著改变VES药代参数，证实CYP3A抑制影响较小。

药效学响应

尽管COBI大幅提高血药浓度，三组的ISG表达峰值无统计学差异（p>0.05）。TLR7 mRNA在12小时均显著上调（p<0.01），但血清IFNα、IL-6等炎症标志物未显著变化。

安全性分析

66.7%受试者出现治疗相关不良事件（TEAE），均为1-2级。COBI组1例因COVID-19退出，VOR组5例出现视觉异常（光幻视等）。20%报告流感样症状（头痛/恶心），与既往2mg VES数据一致。

这项研究揭示了三个关键发现：首先，VES与COBI/VOR联用安全性良好，但需警惕视觉副作用；其次，转运体抑制对VES暴露量的影响远超代谢抑制，提示HIV治愈方案需避免联用P-gp/BCRP抑制剂；最后，全身VES浓度与局部（如肠道）免疫激活可能解耦，为理解TLR7激动剂的作用机制提供新视角。这些发现将直接指导正在进行的VES联合广谱中和抗体/治疗性疫苗的HIV治愈临床试验（NCT05281510等），并为个体化给药方案设计奠定基础。