Sigma-1受体激动剂PRE-084通过靶向小胶质细胞p38 MAPK通路与神经元内质网应激缓解脓毒症相关脑病

　　为解决脓毒症相关脑病（SAE）中神经炎症与认知功能障碍的难题，研究人员通过激活Sigma-1受体（Sigma-1R），发现其激动剂PRE-084能显著抑制神经元内质网应激（ERS）和小胶质细胞p38 MAPK通路，降低促炎因子TNF-α/IL-6水平，改善生存率与认知功能，为SAE治疗提供新靶点。

　　

脓毒症相关脑病（SAE）是脓毒症患者常见的致命并发症，其核心病理机制涉及神经炎症和神经元内质网应激（ERS）的恶性循环。这项研究揭示了Sigma-1受体（Sigma-1R）激动剂PRE-084的多重保护作用：在盲肠结扎穿孔（CLP）诱导的脓毒症小鼠模型中，PRE-084不仅直接减轻神经元ERS（表现为BiP和p-eIF2α水平下降），还奇迹般保住了突触关键蛋白PSD95。更精彩的是，这种神经元保护竟意外"驯服"了暴躁的小胶质细胞——通过特异性抑制其p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）的激活，大幅降低促炎因子TNF-α和IL-6的释放，连带让星形胶质细胞标志物GFAP也安静下来。这种"神经元-胶质细胞对话"的调控机制，最终使小鼠在SHIRPA神经功能评分和莫里斯水迷宫测试中表现抢眼，生存率更是显著提升。该发现为SAE治疗提供了"一箭双雕"的新策略：既能守护神经元，又能平息神经炎症风暴。