LymphGen未分类弥漫大B细胞淋巴瘤中CDKN2A/PIM1遗传标记的预后价值及精准分层模型构建

　　本研究针对LymphGen算法无法分类的DLBCL（占病例36.9%-45%）预后评估难题，通过NCI和东京Komagome医院双队列分析，首次发现CDKN2A缺失/PIM1突变是该亚群独立预后因子，结合IPI指数可将高危患者2年生存率从72%降至38%，为未分类DLBCL的精准治疗提供分子靶点。

　　

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)作为非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型，其治疗反应和预后存在显著异质性。尽管近年来利妥昔单抗联合化疗方案(R-CHOP)显著改善了患者生存，仍有30%-40%患者面临治疗失败或复发。分子分型技术的发展虽揭示了DLBCL的遗传复杂性，但采用LymphGen算法分类时，高达45%的病例因缺乏特征性遗传标记被归为"未分类组"(Other)，这类患者既缺乏有效的预后指标，也缺少针对性的治疗策略。

为破解这一临床困境，东京都立驹込医院的Yusuke Kanemasa和Daichi Sadato团队开展了一项创新性研究。研究人员首先从美国国家癌症研究所(NCICCR)的235例DLBCL队列入手，通过全基因组数据挖掘发现：在LymphGen未分类亚组中，细胞周期调控基因CDKN2A的缺失与原癌基因PIM1的突变呈现显著协同效应。

研究采用多组学技术策略，主要包含三个关键技术环节：(1)基于dbGaP数据库(phs001444.v2.p1)获取NCICCR队列的基因组和生存数据；(2)使用Ion GeneStudio? S5系统对东京驹込医院109例DLBCL样本进行77基因靶向测序；(3)通过LymphGen在线工具(https://llmpp.nih.gov/lymphgen/index.php)完成分子分型，结合Cox回归模型进行生存分析。

Prognostic modeling in LymphGen-unclassified cases

通过单变量Cox回归筛选出11个潜在预后基因(P<0.2)，其中PIM1突变展现出最强的风险关联(HR=2.94, P=0.005)。多变量分析进一步证实CDKN2A缺失(HR=2.55)和PIM1突变(HR=3.10)是独立预后因素。

验证队列分析

东京队列验证显示，CDKN2A/PIM1双阳性患者在高危IPI组中2年生存率仅38%，显著低于阴性组的72%(P=0.015)。值得注意的是，这些遗传标记在MCD亚型中虽普遍存在却无预后价值，说明其生物学效应具有亚型特异性。

讨论与意义

该研究首次揭示CDKN2A/PIM1可作为LymphGen未分类DLBCL的"分子标签"：

1. 1.

   临床价值：将IPI高危组的预后分层精度提高34%，为临床试验患者筛选提供工具

2. 2.

   生物学启示：PIM1突变可能通过影响生发中心B细胞分化发挥作用，而CDKN2A缺失则导致细胞周期失控，二者协同促进治疗抵抗

3. 3.

   技术突破：证明靶向测序(77基因panel)可在常规临床中实现精准预后评估

研究同时发现东西方人群LymphGen分类预后趋势高度一致，暗示该模型具有跨种族适用性。对于占DLBCL近半数的未分类病例，这项研究不仅填补了预后评估空白，更为开发CDK4/6抑制剂等靶向疗法提供了理论依据。论文发表于血液学权威期刊《International Journal of Hematology》，为DLBCL精准医疗实践树立了新标杆。