BCR::ABL1阴性MPN与CML序贯发生的真实世界研究：揭示克隆演化规律与临床意义

　　本研究针对BCR::ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤(MPN)与慢性髓系白血病(CML)序贯发生的临床难题，通过35,001例患者队列分析，首次系统揭示5.6% CML患者会继发MPN，5.8% MPN患者会进展为CML，发现JAK2高变异等位基因频率(VAF)促进继发CML，证实酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗效不受既往MPN影响，为双重克隆疾病的诊疗提供重要循证依据。

　　

在血液肿瘤领域，慢性髓系白血病(CML)与BCR::ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤(MPN)长期被视为互斥疾病。然而近年临床观察发现，部分患者会先后出现两种疾病，这种"双重打击"现象如同血液系统的"双子座"，其发生机制和临床影响成为亟待破解的谜题。Katrin Schweneker团队在《International Journal of Hematology》发表的研究，犹如打开了一扇观察克隆演化的窗口。

传统认知中，CML由BCR::ABL1融合基因驱动，而MPN则与JAK2、CALR或MPL突变相关，二者如同平行宇宙般互不干扰。但临床中不断涌现的序贯病例挑战了这一观念——有的患者先确诊MPN，多年后突发白细胞激增被诊断为CML；另有CML患者经TKI治疗控制良好，却意外出现难以解释的血小板增多。这些"跨界"病例背后，究竟隐藏着怎样的分子暗流？两种克隆是独立共存还是相互促进？这些问题直接关系到临床监测策略和治疗选择。

为解开这些谜团，研究人员设计了一项大规模回顾性研究。通过筛选35,001例患者的分子检测数据，重点分析337例CML和953例MPN患者的动态监测结果。采用Sanger测序和二代测序(NGS)检测JAK2/CALR/MPL突变，通过实时定量PCR(q-PCR)追踪BCR::ABL1转录本水平，并建立统计学模型分析临床参数关联性。所有数据均来自慕尼黑白血病实验室(MLL)2005-2023年的真实世界队列。

血液计数变化触发二次诊断

研究发现，CML继发MPN主要表现为血小板增多(平均53.6万/μl)，而MPN进展为CML则以白细胞激增(平均7.3万/μl)为特征。这提示临床医生：当CML患者出现孤立性血小板升高，或MPN患者白细胞异常增长时，应考虑"跨界"发生的可能。

人口学因素与时间间隔分析

数据显示，序贯发生与性别、年龄无关。两组序贯间隔差异显著：CML→MPN平均4.78年，MPN→CML则需8.4年。值得注意的是，个别病例间隔长达20年，强调终身监测的重要性。

驱动突变与克隆动力学

在MPN→CML组，80%存在JAK2突变，其VAF中位数(52.6%)显著高于普通MPN患者(29%)，提示高JAK2 VAF可能是CML的"孵化器"。但令人意外的是，69% MPN+CML患者仍能获得主要分子学缓解(MMR)，说明既往MPN不损害TKI疗效。

克隆交互关系新见解

对7例患者的纵向监测显示，多数患者(67%)的JAK2 VAF与BCR::ABL1水平独立变化，支持克隆独立假说。但存在例外情况：部分患者TKI治疗后JAK2 VAF同步下降，暗示克隆间可能存在"对话"。

这项研究颠覆了传统认知框架，证实5.8% MPN患者会"跨界"发展为CML，而5.6% CML患者将遭遇MPN。其临床价值体现在三方面：首先确立JAK2高VAF作为继发CML的风险标志；其次证实TKI对MPN背景的CML依然有效；最重要的是创建了"血象异常-分子检测"的预警路径。这些发现被形象地称为"血液肿瘤的双生花"现象，为修订诊疗指南提供了关键证据。

未来研究需聚焦克隆演化机制，特别是JAK-STAT与BCR-ABL信号通路的交叉对话。该成果提示临床应加强长期随访，对高VAF患者考虑更密集的监测。正如研究者强调："当MPN患者出现无法解释的白细胞飙升，或CML患者血小板持续增高，我们的雷达必须扫描第二种克隆的可能性。"这种警惕性将直接影响治疗决策和预后评估。