综述：靶向Keap1/Nrf2轴在癌症中的作用：分子机制与药物干预

　　这篇综述系统阐述了核因子E2相关因子2（Nrf2）在癌症中的双重作用机制及其靶向治疗策略。作为氧化应激和炎症的核心调控因子，Nrf2通过Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）介导的调控网络影响肿瘤发生发展。文章重点探讨了靶向Keap1/Nrf2轴的新型小分子抑制剂研发进展，为癌症治疗提供了新的药物干预思路。

　　

Nrf2调控的双面性：从细胞保护到促癌机制

核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）作为细胞防御系统的核心调控者，通过调控200多个涉及氧化还原平衡、解毒代谢和蛋白酶体功能（proteostasis）的基因表达，维持细胞内环境稳定。在正常生理状态下，Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）通过泛素-蛋白酶体途径持续降解Nrf2。然而，在氧化应激或致癌突变条件下，这种负调控被破坏，导致Nrf2异常激活。

Keap1-Nrf2-ARE信号通路的分子开关

Keap1作为Nrf2的主要负调控因子，其半胱氨酸残基（Cys¹⁵¹、Cys²⁷³和Cys²⁸⁸）的氧化修饰会引发构象变化，导致Nrf2逃逸降解。游离的Nrf2转位至细胞核后，与Maf蛋白形成异源二聚体，识别抗氧化反应元件（ARE）并启动下游靶基因转录。值得注意的是，肿瘤组织中常见的Keap1失活突变或NRF2增益突变，使该通路成为癌症治疗的潜在靶点。

Nrf2在肿瘤微环境中的复杂作用

持续激活的Nrf2通过多重机制促进肿瘤进展：

1. 1.

   代谢重编程：增强糖酵解（Warburg效应）和谷氨酰胺分解，为肿瘤提供生物合成前体

2. 2.

   化疗抵抗：上调药物外排泵（如ABC转运体）和解毒酶（GST、NQO1）

3. 3.

   免疫逃逸：调节PD-L1表达并抑制CD8⁺T细胞浸润

4. 4.

   基因组不稳定：异常抗氧化状态导致DNA损伤修复缺陷

靶向干预策略的最新进展

目前针对该通路的抑制剂主要分为三类：

1. 1.

   直接Nrf2抑制剂：如鸦胆子素D（Brucein D）通过阻断Nrf2-Maf结合抑制转录活性

2. 2.

   Keap1-Nrf2相互作用抑制剂：如化合物ML385特异性结合Nrf2的Keap1结合域

3. 3.

   表观遗传调控剂：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可下调NRF2 mRNA表达

临床转化面临的挑战包括：组织特异性毒性（Nrf2在正常组织的保护作用）和代偿机制激活。最新临床试验显示，Nrf2抑制剂与常规化疗联用可显著增强抗肿瘤效果，特别是在Keap1突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中观察到客观缓解率提升。未来研究将聚焦于生物标志物开发和给药方案优化，以实现精准靶向治疗。