综述：靶向癌症中的TRIB3–MYC轴：机制见解与治疗干预策略

　　这篇综述系统阐述了靶向TRIB3–MYC相互作用界面的突破性进展：（MYC）作为"不可成药"靶点，通过其支架蛋白（TRIB3）调控（UBE3B）介导的泛素化降解逃逸机制。重点解析了（KRAS/EGFR）突变肺癌中（mTOR）抑制诱导的类凋亡（paraptosis），以及（VHL）缺失乳腺癌对TRIB3保护的依赖性，并展望了螺旋模拟肽（PCM4）、蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）等新兴治疗策略与（BET/CDK7）抑制剂的协同效应。

　　

【TRIB3–MYC轴的核心机制】

MYC转录因子在70%人类癌症中驱动细胞增殖、代谢重编程和治疗抵抗，但其核内蛋白互作界面长期被视为"不可成药"靶点。关键突破在于发现伪激酶TRIB3通过结合MYC的螺旋-环-螺旋/亮氨酸拉链结构域（HLH-LZ），阻断UBE3B对关键赖氨酸残基的泛素化标记，将MYC蛋白半衰期延长3倍，同时增强MYC–MAX复合物的转录活性。冷冻电镜结构显示，TRIB3的Glu344形成极性网络稳定MYC的K326/K298位点，这种变构调控成为药物设计的结构基础。

【肿瘤类型特异性调控网络】

在KRAS或EGFR突变型肺腺癌中，致癌信号诱导TRIB3过表达，当联合使用mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）和人参皂苷Rh2时，会触发独特的线粒体-内质网耦联的类凋亡（paraptosis）死亡。相反，在VHL基因缺失的乳腺癌中，UBE3B蛋白水平异常升高，迫使肿瘤细胞依赖TRIB3的"分子盾牌"作用维持MYC信号，这种合成致死效应为精准治疗提供窗口。

【创新治疗策略】

1. 1.

   螺旋模拟技术：肽类化合物PCM4通过模仿MYC的HLH结构域，竞争性破坏TRIB3–MYC结合，在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）模型中使MYC蛋白降低78%；

2. 2.

   靶向降解双路径：PROTAC分子既可降解TRIB3（如基于VHL配体的XY-432），也可劫持TRIB3降解MYC（如CRBN招募剂NJ-587）；

3. 3.

   联合治疗增效：与BET抑制剂（JQ1）联用可阻断MYC转录反馈，与CDK7抑制剂（THZ1）协同抑制转录延伸。

【转化医学挑战】

尽管存在递送效率（如细胞穿透肽改造）、生物标志物（TRIB3/MYC蛋白比值）筛选等障碍，但人工智能辅助的分子设计（如AlphaFold预测界面）和脂质纳米颗粒递送技术的进步，使该领域临床转化加速。尤其值得注意的是，靶向TRIB3的策略可能规避直接抑制MYC引发的造血系统毒性，为实体瘤治疗提供新范式。