间歇性他拉唑帕尼联合替莫唑胺治疗HRR未突变转移性去势抵抗性前列腺癌的1b/2期临床试验

　　本研究针对HRR（同源重组修复）未突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，探索PARP抑制剂他拉唑帕尼联合化疗药物替莫唑胺的疗效与安全性。通过1b/2期临床试验设计，研究人员确定了最大耐受剂量（MTD），但发现血液学毒性显著且疗效有限（仅18.8%患者达到复合终点）。该研究为PARP抑制剂在HRR未突变人群中的应用提供了重要临床数据，提示需谨慎评估此类组合的风险收益比。

　　

在精准医疗时代，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗仍面临重大挑战。虽然PARP抑制剂在携带同源重组修复（HRR）基因突变的患者中展现出显著疗效，但占多数的HRR未突变患者却缺乏有效治疗方案。这一临床困境激发了研究者探索PARP抑制剂与DNA损伤药物联合策略的兴趣——通过人为制造"合成致死"机会，或许能为HRR未突变患者打开治疗新窗口。

基于临床前研究显示PARP抑制剂他拉唑帕尼（talazoparib）具有更强的PARP捕获能力，研究团队设计了这项创新性的1b/2期临床试验。该研究采用间歇给药方案：利用他拉唑帕尼长达90小时的血药浓度半衰期特性，在给药后第2天启动替莫唑胺（temozolomide）治疗，形成序贯DNA损伤-修复抑制的"组合拳"。这种设计既考虑了药物代谢动力学特点，又为骨髓功能恢复留出时间窗。

研究采用多中心、剂量递增设计，通过改良毒性概率区间法（mTPI-2）确定最大耐受剂量（MTD）。主要纳入标准包括：经CLIA认证检测确认HRR未突变的mCRPC患者，既往接受过至少一种雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗失败。复合疗效终点颇具特色，同时涵盖RECIST v1.1标准评估的客观缓解、前列腺特异性抗原（PSA）下降≥50%、以及循环肿瘤细胞（CTC）从≥1/7.5 mL转为0的转化率。

关键实验技术包括：采用MSK-IMPACT或Tempus平台进行HRR状态检测；使用CellSearch系统定量CTC；通过自动化Leica BOND平台进行SLFN11免疫组化（IHC）分析并计算H-score；应用PRO-CTCAE量表评估患者报告结局。这些技术构建了从分子特征到临床疗效的完整评估体系。

剂量探索与安全性结果：

研究评估了四个剂量水平，最终确定推荐2期剂量（RP2D）为他拉唑帕尼1 mg QD（D1-6）联合替莫唑胺75 mg/m² QD（D2-8）。剂量限制性毒性（DLT）表现为4级血小板减少和3级中性粒细胞减少性发热，发生率高达37.5%。值得注意的是，血液学毒性呈现剂量依赖性，最高剂量组中71.4%患者出现PSA下降，提示疗效与毒性并存的两难局面。

疗效评估结果：

在16例患者中，仅3例（18.8%）达到复合终点，包括1例部分缓解（PR）和2例CTC转化。PSA下降≥30%者仅占12.5%，无患者达到PSA50标准。中位治疗持续时间17周，25%患者维持治疗≥6个月。探索性生物标志物分析显示，62.5%患者的肿瘤组织SLFN11表达H评分为0，可能部分解释了疗效受限的原因。

讨论与启示：

这项研究揭示了PARP抑制剂联合化疗在HRR未突变mCRPC中的临床困境。虽然临床前机制支持该策略的合理性，但实际应用中却面临血液学毒性大、疗效有限的挑战。研究团队基于三点考虑提前终止试验：缓慢的入组速度、治疗格局变化（新型药物涌现）、以及PARP抑制剂在HRR缺陷人群中的显著优势。

该研究的重要价值在于为后续组合策略开发提供了警示：即使选择最强PARP捕获能力的他拉唑帕尼，仍需谨慎平衡骨髓抑制风险。SLFN11作为潜在预测标志物的探索虽未获阳性结果，但为理解耐药机制提供了线索。这些发现与同期在胶质母细胞瘤和小细胞肺癌中的类似研究形成呼应，共同指向PARP抑制剂联合烷化剂的局限性。

这项发表在《Investigational New Drugs》的研究，通过严谨的临床试验设计回答了关键临床问题：对于HRR未突变的mCRPC患者，他拉唑帕尼联合替莫唑胺虽展示有限活性，但毒性特征使其难以成为可行选择。这一结论为精准医学时代的前列腺癌治疗策略优化提供了重要参考，强调需要继续探索更安全的DNA损伤反应靶向组合方案。