综述：克服癌症治疗中多药耐药性的先进策略：P-糖蛋白抑制剂、药物递送和个体化医疗的进展

　　这篇综述系统探讨了肿瘤多药耐药性（MDR）的突破性策略，聚焦P-糖蛋白（P-gp）抑制剂的迭代研发（从早期低效药物到新一代高选择性制剂）、纳米载体（脂质体/聚合物纳米粒）的递送优化，以及个体化医疗中生物标志物和CRISPR基因编辑的应用，为逆转MDR提供了从分子机制到临床转化的全景视角。

　　

P-糖蛋白：MDR的核心防线

作为ABC转运蛋白超家族成员，P-糖蛋白（P-gp）通过ATP依赖的外排泵机制，将紫杉醇、阿霉素等化疗药物主动排出肿瘤细胞。其过表达与¹H-核磁共振研究揭示的构象变化密切相关，表观遗传调控（如DNA甲基化）进一步影响ABCB1基因表达。第三代抑制剂如Tariquidar通过竞争性结合变构位点，显著降低IC₅₀值却因心血管毒性受限，这驱动了基于冷冻电镜结构的第四代变构抑制剂开发。

纳米技术的破壁之战

pH响应型聚合物胶束可包载P-gp抑制剂Verapamil与阿霉素共递送，小鼠模型显示肿瘤蓄积量提升3.2倍。金纳米粒表面修饰Tween-80后，能绕过P-gp介导的外排，其<10 nm的尺寸特性通过EPR效应增强渗透。值得注意的是，脂质体双载药系统（远程装载技术）使阿霉素胞内浓度提高8倍，但载体稳定性仍是临床转化的关键瓶颈。

精准医疗的定制化方案

循环肿瘤DNA（ctDNA）检测发现，KRAS突变患者对P-gp抑制剂敏感性提升40%。单细胞RNA测序鉴定的CD44⁺肿瘤干细胞亚群，其P-gp表达量是普通细胞的15倍，这为抗体-药物偶联物（ADC）靶向治疗提供依据。个案报道显示，基于患者源性异种移植（PDX）模型的药物筛选，使三阴性乳腺癌缓解期延长至11个月。

新兴武器的战术组合

CRISPR-Cas9敲除ABCB1基因联合PD-1抑制剂，在黑色素瘤中产生协同效应。肿瘤相关成纤维细胞（CAF）分泌的IL-6可上调P-gp表达，而TGF-β中和抗体能阻断该通路。值得关注的是，线粒体靶向的siRNA纳米颗粒通过抑制P-gp的ATP供应，使肿瘤对长春新碱的敏感性恢复至亲本细胞水平。

挑战与曙光并存

尽管类器官药敏测试预测准确性达82%，但血脑屏障中P-gp的生理保护功能仍制约全身给药方案。最新临床Ⅱ期数据显示，纳米晶制剂NX-211联合FOLFIRINOX方案，将胰腺癌中位无进展生存期延长至7.3个月（对照组4.1个月），这为突破MDR提供了可量化的希望。