FBXW11通过泛素化降解YB1抑制肝细胞癌发生：揭示Akt/mTOR通路调控新机制

　　本研究针对肝细胞癌(HCC)中FBXW11的抑癌机制展开深入探索，发现FBXW11通过介导致癌蛋白YB1的K48-linked泛素化降解，进而抑制Akt/mTOR信号通路，为HCC治疗提供新的分子靶点。研究人员通过临床样本分析、细胞功能实验及小鼠模型，首次阐明FBXW11-YB1轴在肝癌中的调控网络，其成果对开发靶向UPS系统的治疗方案具有重要转化价值。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球第六大高发恶性肿瘤，其治疗面临早期诊断困难、靶向治疗耐药等严峻挑战。尽管免疫治疗和分子靶向药物为部分患者带来希望，但肿瘤微环境(TME)的异质性和复杂性仍导致疗效受限。近年来，泛素-蛋白酶体系统(UPS)因其在蛋白稳态调控中的核心作用成为研究热点，其中E3泛素连接酶FBXW11在不同癌症中展现出"双重人格"——既是血液肿瘤的促癌因子，又是非小细胞肺癌的抑癌基因，这种组织特异性调控机制亟待阐明。

针对这一科学问题，Wuguang Liu等团队在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》发表的研究，首次系统揭示了FBXW11在HCC中的抑癌机制。研究团队整合99例临床样本队列分析、4种HCC细胞系模型及裸鼠移植瘤实验，结合Co-IP-MS蛋白质互作鉴定、K48/K63特异性泛素化检测等关键技术，发现FBXW11通过直接结合YB1的冷休克结构域(CSD)，触发K48-linked多聚泛素化并促进其蛋白酶体降解，从而阻断YB1/Akt/mTOR致癌信号轴。

FBXW11显著下调且与不良预后相关

通过10对HCC组织Western blot和99例样本免疫组化分析，发现FBXW11在癌组织中表达显著降低（P<0.05），其低表达与晚期TNM分期（P=0.016）和较差总生存期（HR=3.058）密切相关。

FBXW11抑制HCC细胞增殖

功能实验显示，在HCC-LM3和HuH7细胞中过表达FBXW11可显著抑制增殖（P<0.01），而在Hep3B和SNU-449细胞中敲低FBXW11则促进生长（P<0.001），CCK-8实验验证了这一表型。

FBXW11与YB1的CSD结构域特异性结合

质谱分析鉴定出YB1为FBXW11关键互作蛋白。通过截短体实验证实，FBXW11特异性识别YB1的CSD结构域（第150-205位氨基酸），这种结合不依赖于YB1的N端AP结构域或C端CTD区域。

FBXW11介导YB1的K48-linked泛素化降解

泛素化实验表明FBXW11选择性增强YB1的K48-linked泛素化（而非K63-linked）。CHX追踪实验显示FBXW11使YB1半衰期从>6小时缩短至约3小时，该效应可被蛋白酶体抑制剂MG132逆转。临床样本中FBXW11与YB1表达呈显著负相关（r=-0.42）。

YB1回救逆转FBXW11的抑癌效应

在体内外实验中，YB1过表达可抵消FBXW11对细胞增殖的抑制（P<0.01），并恢复Akt Ser⁴⁷³/Thr³⁰⁸位点和mTOR的磷酸化水平。裸鼠移植瘤模型证实，FBXW11过表达使肿瘤体积减小58%（P<0.001），而YB1共表达可部分逆转这一效应。

这项研究首次阐明FBXW11-YB1-Akt/mTOR轴在HCC中的调控机制，不仅为理解E3连接酶的组织特异性功能提供新视角，更揭示了靶向蛋白降解系统的治疗潜力。特别值得注意的是，FBXW11对YB1的降解不依赖于经典的磷酸化识别模式，而是通过直接结合CSD结构域实现，这为开发非典型泛素化抑制剂提供了理论依据。从转化医学角度看，该研究提出的FBXW11表达水平可作为HCC预后标志物（AUC=0.79），其介导的YB1降解策略或可克服现有Akt抑制剂的耐药难题，为联合免疫治疗提供新思路。