全面基因组分析在结直肠癌临床诊疗中的前瞻性研究：单中心经验与预后标志物探索

　　本研究针对晚期结直肠癌(CRC)患者开展前瞻性观察，通过四种NGS平台(FoundationOne? CDx/OncoGuide? NCC Oncopanel等)对100例患者进行全基因组测序(CGP)，发现9%患者获得基于CGP的靶向治疗(如ERBB2扩增/BRAF V600E靶向治疗)，首次证实TP53/SMAD4突变可作为独立预后因子(HR分别为2.58/2.34)，为精准医疗提供新证据。

　　

在精准医疗时代，结直肠癌(CRC)治疗面临关键挑战：约50%晚期患者对标准治疗耐药，而传统单基因检测可能遗漏罕见靶点。虽然SHIVA、MOSCATO等国际研究证实了全面基因组分析(CGP)的价值，但日本医保覆盖下的真实世界数据仍属空白。Asahikawa医科大学团队为此开展开创性研究，探索CGP在亚洲人群中的临床应用价值。

研究采用四种获批的NGS平台(F1CDx/NOP/F1LCDx/TOP)，对100例经治晚期CRC患者进行前瞻性观察。关键技术包括：1)多学科专家团(EP)指导的CGP报告解读；2)基于C-CAT数据库的生存分析；3)采用ESMO分级系统评估基因组变异临床意义；4)对TMB-high/MSI-high患者实施免疫检查点抑制剂治疗。

患者特征与基因组图谱

队列中位年龄67岁，82%为ECOG 0分。TP53(82%)、APC(82%)和KRAS(55%)突变最为常见，其中KRAS G12C占3例。值得注意的是，ERBB2扩增(4例)和BRAF V600E(4例)等可干预靶点被检出，为后续治疗提供可能。

临床疗效分析

9例(9%)患者接受CGP指导治疗，包括6例TMB-high/MSI-high患者的PD-1抑制剂治疗。虽然中位OS从EP讨论起的16.0月优于对照组10.8月(P=0.14)，但未达统计学差异。

预后标志物发现

多因素分析显示TP53突变使死亡风险提升2.58倍(95%CI 1.27-5.22)，SMAD4突变风险比达2.34。左半结肠癌中TP53突变率显著高于右半(88% vs 70%)。意外的是，PTEN突变与生存改善相关(HR 0.19)。

这项研究首次系统评估了日本医保体系下CGP的临床应用价值。虽然治疗转化率仅9%，但发现TP53/SMAD4可作为新型预后标志物，为后续药物开发指明方向。研究局限性包括样本量较小和TMB-high患者对免疫治疗响应不足等问题，这些发现为即将开展的多中心研究奠定基础。