抑制二肽基肽酶9(DPP9)通过诱导铁死亡增强肝细胞癌对索拉非尼的敏感性

　　本研究针对肝细胞癌(HCC)患者普遍存在的索拉非尼耐药问题，通过抑制二肽基肽酶9(DPP9)调控铁死亡关键通路(NRF2/SLC7A11/ACSL4)，显著提升肿瘤细胞对索拉非尼的敏感性。实验证实DPP9沉默可增加ROS、Fe2+和MDA水平，降低IC50值，而铁死亡抑制剂Fer-1能逆转该效应。该研究为克服HCC靶向治疗耐药提供了新策略。

　　

在全球癌症负担中，肝细胞癌(HCC)始终是死亡率排名前三的"沉默杀手"，中国患者情况尤为严峻。当疾病进展至晚期，多激酶抑制剂索拉非尼成为标准治疗选择，但耐药性如同挥之不去的阴影——超过半数患者会在半年内出现疾病进展。近年研究发现，这种耐药性与一种特殊的细胞死亡形式"铁死亡(ferroptosis)"密切相关，该过程涉及脂质过氧化、铁离子代谢紊乱等特征。与此同时，科学家们注意到二肽基肽酶9(DPP9)这个多功能蛋白酶在多种癌症中异常活跃，既能促进肿瘤进展，又参与化疗耐药调控。那么，DPP9是否可能通过调控铁死亡影响索拉非尼疗效？这个科学假设催生了Qing Li团队的最新研究。

研究人员采用siRNA基因沉默、铁死亡抑制剂干预等关键技术，在Huh7和MHCC-97H两种HCC细胞系中展开实验。通过检测IC₅₀值评估药物敏感性，结合ROS荧光强度、Fe²⁺浓度和MDA水平等铁死亡标志物检测，并运用Western blot分析NRF2、SLC7A11和ACSL4等关键蛋白表达。

抑制DPP9改善HCC索拉非尼敏感性

基因沉默实验显示，DPP9 knockdown使索拉非尼IC₅₀值显著降低，在两种细胞系中均观察到剂量依赖性生长抑制增强。

抑制DPP9诱导HCC铁死亡

DPP9沉默组ROS荧光强度增加2.3倍，Fe²⁺水平升高68%，MDA含量翻倍。分子机制上，NRF2和SLC7A11表达下调而ACSL4上调，形成促铁死亡微环境。

铁死亡调控索拉非尼敏感性

使用铁死亡抑制剂Fer-1后，ROS和Fe²⁺水平回落，索拉非尼IC₅₀值回升至基线水平，证实铁死亡是改善疗效的关键媒介。

Fer-1削弱DPP9抑制效果

联合实验表明，Fer-1能部分逆转DPP9沉默带来的促铁死亡效应，包括降低ACSL4表达、恢复SLC7A11活性，使索拉非尼IC₅₀值回升35-40%。

这项发表于《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》的研究首次阐明DPP9-铁死亡轴在HCC靶向治疗中的调控作用。其创新性体现在三方面：首先，揭示DPP9通过NRF2/SLC7A11/ACSL4通路双重调控氧化应激和铁代谢；其次，证实铁死亡诱导是克服索拉非尼耐药的有效途径；最后，提出DPP9抑制剂与索拉非尼联用的临床转化潜力。尽管存在未探索NRF2上游调控机制等局限，但该研究为开发新型联合治疗方案提供了理论依据，对改善晚期HCC患者预后具有重要价值。