自身免疫性胃炎伴神经内分泌肿瘤中胃黏膜相关微生物群的演变及其代谢特征研究

　　本研究针对自身免疫性胃炎(AIG)患者并发神经内分泌肿瘤(NETs)的机制展开探索，通过16S rRNA测序和毛细管电泳-飞行时间质谱(CE-TOFMS)技术，首次揭示了AIG-NETs患者胃黏膜微生物群多样性降低、Proteobacteria/Fusobacteriota富集的菌群特征，以及糖酵解-TCA循环代谢重编程现象。该研究为理解AIG相关NETs的发病机制提供了微生物-代谢轴新视角，发表于《Journal of Gastroenterology》，对早期风险预警具有重要临床价值。

　　

在胃酸分泌的精密调控系统中，自身免疫性胃炎(Autoimmune Gastritis, AIG)如同一把误伤的利剑——免疫系统错误攻击胃壁细胞导致胃酸缺乏和持续高胃泌素血症。这种特殊类型的慢性萎缩性胃炎不仅是消化不良的元凶，更是胃神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine Tumors, NETs)的温床。尽管医学界早已认识到AIG患者中NETs发生率高达15.4%，但为何部分患者会进展为NETs始终是未解之谜。传统观点聚焦于胃泌素对肠嗜铬样(ECL)细胞的刺激作用，然而近年研究发现，在胃酸屏障崩溃的AIG患者胃内，微生物群落可能正在上演一场"无声的叛乱"。

为揭开这一黑箱，由Koji Otani领衔的研究团队开展了一项创新性研究。他们招募了19例AIG患者（含7例伴NETs）和12例健康对照，通过多组学联用策略：从胃黏膜四个标准位点获取活检样本，采用V3-V4区16S rRNA基因测序解析微生物组成，结合CE-TOFMS技术绘制代谢图谱。研究特别关注三个核心问题：AIG是否伴随特征性菌群紊乱？NETs发生是否与特定菌群相关？宿主-微生物代谢互作如何参与NETs形成？

关键技术方法包括：1) 严格匹配的病例-对照设计，AIG组经抗体检测和24小时pH监测确诊；2) 胃黏膜样本的标准化采集与低温保存；3) 改良酚-氯仿法提取微生物DNA，Illumina MiSeq平台进行16S rRNA测序；4) CE-TOFMS检测378种代谢物，通过m/z和迁移时间匹配HMT代谢物数据库；5) 非负矩阵分解(NMF)整合微生物特征谱(GMS)与代谢表型。

微生物多样性变化揭示生态失衡

α多样性分析显示，AIG患者胃黏膜菌群呈现"生态荒漠化"：非参数Shannon指数（p=0.002）和逆Simpson指数（p<0.001）显著降低，NETs阳性组分布更为集中。β多样性分析中，未加权UniFrac距离显示NETs诊断可解释2.3%的菌群变异（p=0.001），主坐标分析(PCoA)清晰区分对照组、NETs阴性组与阳性组。值得注意的是，采样部位间的菌群差异不显著，提示AIG的菌群紊乱具有全胃弥漫性特征。

NETs特异的"病原菌联盟"

在门水平上，NETs阳性组Proteobacteria（25.0% vs 17.7%）和Fusobacteriota（6.1% vs 2.9%）显著富集，而Firmicutes（38.8% vs 49.2%）锐减。种水平分析发现三大关键病原体：副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)增加2.32倍，牙周梭杆菌(Fusobacterium periodonticum)激增3.7倍，具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)增长79%。与之对应，具有抗炎作用的唾液链球菌(Streptococcus salivarius)和非典型韦荣球菌(Veillonella atypica)分别减少66%和38%。

代谢重编程塑造促瘤微环境

代谢组学揭示AIG胃黏膜存在"能量危机"：糖酵解中间体葡萄糖-6-磷酸（下降40%）和F1,6-二磷酸（下降37%）减少，TCA循环关键分子ATP（下降49%）、NAD⁺（下降63%）耗竭。与此同时，替代代谢通路被激活：氨基己糖通路的N-乙酰神经氨酸激增2.5倍，谷氨酸代谢的GABA升高5.4倍，色氨酸代谢的犬尿氨酸增加2.1倍。这种从氧化磷酸化向合成代谢的转变，为肿瘤发生提供了物质基础。

微生物-代谢轴驱动NETs发生

NMF整合分析发现，GMS6特征谱（富含Fusobacteriota）与NETs阳性组高度关联（p=1×10^-6），而代谢表型A（低能量代谢）在AIG患者中占主导。值得注意的是，代谢改变先于显著菌群变化出现，提示宿主代谢紊乱可能创造选择性压力，促进促瘤菌群定植。

这项研究首次绘制了AIG-NETs的微生物-代谢图谱，提出"双重打击"假说：胃酸缺乏导致口腔菌群入侵，宿主代谢重构进一步筛选出促炎/致癌菌群，二者协同促进ECL细胞恶性转化。临床转化方面，牙周梭杆菌和N-乙酰神经氨酸可作为生物标志物，而恢复菌群平衡或干预代谢通路可能成为预防NETs的新策略。研究也存在样本量有限、未能区分菌群定植与入侵等局限，未来需通过动物模型验证因果关联。该成果为理解胃肠神经内分泌肿瘤的微环境调控提供了全新视角，也为精准干预开辟了微生物-代谢联合靶向的新赛道。