老年不可切除胆道癌患者联合化疗方案的前瞻性观察研究：基于倾向评分匹配分析（JON2104-B）的疗效与安全性评估

　　本研究针对老年不可切除胆道癌(aBTC)患者开展多中心前瞻性观察，通过倾向评分加权分析比较GEM+CDDP+S-1、GEM+CDDP和GEM等方案的疗效。结果显示三药联合方案(GEM+CDDP+S-1)较双药方案显著延长无进展生存期(PFS)且安全性相当，而GEM单药可作为体弱患者的替代选择，为老年aBTC个体化治疗提供重要循证依据。

　　

胆道癌(BTC)作为起源于胆道上皮的恶性肿瘤，在全球范围内呈现显著地域差异，尤其在快速老龄化的日本，82%的患者年龄超过70岁。虽然手术切除是唯一根治手段，但多数患者确诊时已失去手术机会，加之老年患者对肝胆胰联合切除等高侵袭性手术耐受性差，使得系统性化疗成为主要治疗选择。尽管ABC-02等关键研究确立了GEM+CDDP的标准地位，但这些临床试验中老年患者占比低（中位年龄约65岁），且严格的入组标准导致"真实世界"老年患者的治疗选择缺乏高质量证据。更复杂的是，老年人群存在显著异质性，传统体能状态评分(ECOG PS)难以全面评估其脆弱性，亟需基于老年综合评估的个体化治疗方案。

针对这一临床困境，由日本癌症网络肝胆胰小组牵头，53家机构联合开展了JON2104-B研究。这项前瞻性观察性研究创新性地采用G-8量表、工具性日常生活活动能力(IADL)和Charlson合并症指数(CCI)等多维老年评估工具，对305例≥70岁的aBTC患者进行分层分析。研究特别关注三药联合方案(GEM+CDDP+S-1)在体健老年患者中的价值，以及单药方案在脆弱人群中的适用性，为临床决策提供循证依据。

研究采用三大关键技术方法：1) 前瞻性观察设计纳入真实世界老年患者，通过标准化老年评估(G-8/IADL/CCI)量化脆弱性；2) 逆概率加权(IPW)倾向评分匹配平衡组间基线差异；3) 采用RECIST 1.1标准评估疗效，CTCAE v5.0记录不良事件。主要终点为总生存期(OS)，次要终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和安全性指标。

【患者特征】研究纳入294例合格患者，中位年龄76岁。GEM+CDDP+S-1组患者更年轻（中位74岁），24%G-8评分>14分（体健阈值），而GEM单药组中位年龄达80岁，仅9.6%G-8>14分。值得注意的是，尽管各组ECOG PS 0患者占比50-76%，但G-8评估显示实际体健比例显著更低，揭示传统评估可能高估老年患者耐受性。

【疗效结果】中位OS在三药组达17.6个月(95%CI 14.5-21.0)，显著优于GEM+CDDP组的13.3个月。IPW分析显示三药组PFS显著延长(HR=0.55, p=0.002)，ORR提升近1倍(31.0% vs 15.5%)，但OS差异未达统计学意义(HR=0.80, p=0.282)。GEM+CDDP与GEM单药比较显示，虽双药组PFS数值更优(6.9 vs 5.1个月)，但OS无显著差异(HR=0.74, p=0.282)。

【安全性特征】三药组初始减量率最高(41.3%)，但治疗中断率(54.7%)低于GEM+CDDP组(74.8%)。三药组3-4级中性粒细胞减少发生率26.7%，与双药组(41.2%)相当但低于GEM+S-1组(30.8%)。值得注意的是，含S-1方案更易导致治疗中止（三药组22%因AE停药），而GEM单药安全性最优。

【老年评估变化】三药组G-8/IADL评分3个月非恶化率最高(68.6%/76.5%)，显著优于GEM+CDDP组(58.6%/66.4%)，提示三药方案对生活质量影响更小。而GEM+CDDP组老年评分恶化风险比GEM单药组高35%，凸显双药方案对脆弱患者的潜在负担。

研究结论指出，对于体健老年患者(G-8>14)，GEM+CDDP+S-1可提供更优疾病控制（PFS延长4.3个月，ORR翻倍）且不增加毒性，支持其作为新标准选择。而对脆弱患者，GEM单药疗效与GEM+CDDP相当但安全性更佳，是合理的降阶梯选择。该研究首次系统论证了老年评估在aBTC治疗决策中的关键价值，突破性地揭示ECOG PS可能低估老年脆弱性，G-8等综合评估工具能更精准识别适合强化治疗的人群。发表于《Journal of Gastroenterology》的这项研究，为老年aBTC的个体化治疗提供了首个高级别真实世界证据，对临床实践具有重要指导意义。