综述：重写血管脚本：表观遗传修饰因子作为肺动脉高压代谢重编程的转录调控者

　　这篇综述系统阐述了肺动脉高压(PH)中代谢重编程与表观遗传修饰的互作机制。文章揭示了糖代谢(Warburg效应)、脂代谢(CD36/CPT1)和氨基酸代谢(谷氨酰胺代谢)异常通过代谢物(如α-KG、乙酰辅酶A)调控表观遗传酶(TETs、HDACs)活性，形成"代谢-表观遗传"正反馈循环。重点探讨了关键靶点(BMPR2、HIF-1α、EZH2)和通路(H3K27ac、m6A修饰)，提出了基于表观药物(epidrugs)如HDAC抑制剂和CRISPR表观编辑的精准治疗策略。

　　

代谢重编程在PH中的作用

肺动脉高压(PH)被称为"心血管系统的癌症"，其核心特征是血管细胞从氧化磷酸化(OXPHOS)向有氧糖酵解(Warburg效应)的转变。缺氧诱导因子HIF-1α通过激活GLUT1、HK2、PKM2等糖酵解酶，将丙酮酸分流为乳酸。值得注意的是，

显示乳酸不仅是代谢终产物，还可作为组蛋白乳酰化修饰的底物，通过H3K18la修饰促进肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)增殖。

脂代谢异常表现为脂肪酸β-氧化抑制和CD36介导的脂质蓄积。临床数据显示，肺动脉高压患者血清中载脂蛋白A-I(Apo A-I)水平与疾病严重程度呈负相关。氨基酸代谢方面，谷氨酰胺酶(GLS)活性增加为三羧酸循环(TCA)提供碳骨架，而精氨酸代谢紊乱导致一氧化氮(NO)合成减少，加剧血管收缩。

表观遗传调控代谢的分子机制

DNA甲基化通过DNMTs介导的SOD2和BMPR2启动子超甲基化促进PH进展。研究发现，TET2突变患者表现出更严重的炎症反应和血管重塑，其机制与IL-1β过表达相关。组蛋白修饰中，EZH2催化的H3K27me3上调谷氨酰胺代谢酶GLS和GLUD1，而G9a介导的H3K9me2抑制胆固醇合成基因(SREBF2、HMGCS1)，导致脂滴异常蓄积。

生动展示了这些表观酶如何重塑代谢网络。

非编码RNA构成另一重要调控层。miR-124缺失通过PTBP1增加PKM2/PKM1比例，促进糖酵解；而circSMOC1减少通过miR-329-3p抑制PDHB翻译，协同增强Warburg效应。值得注意的是，m⁶A修饰通过YTHDF1稳定MAGED1 mRNA，驱动血管重构。

治疗策略与展望

表观药物展现出巨大潜力：SIN3A基因治疗通过TET1去甲基化BMPR2启动子；HDAC抑制剂SAHA纠正糖代谢异常；BRD4抑制剂JQ1恢复线粒体功能。新兴技术如脂质纳米颗粒递送EvoETR mRNA可实现持久表观沉默，而CRISPR/Cas9编辑能精准修复BMPR2突变。

挑战在于提高靶向性——纳米载体如GlcA-Lips可特异性递送西地那非至PASMCs，而Star-mPEG-550纳米平台实现miR-145拮抗剂的肺血管靶向递送。未来需深入解析代谢-表观遗传交互网络，开发时空特异性调控策略，推动PH精准医学发展。