综述：间充质干细胞在铁死亡相关疾病中的应用

　　这篇综述系统阐述了间充质干细胞(MSCs)通过调控铁死亡(ferroptosis)关键通路——包括谷胱甘肽(GSH)代谢、铁离子稳态和脂质过氧化等机制——在神经退行性疾病、肝纤维化、心血管疾病等领域的治疗潜力。文章重点解析了MSCs外泌体(miR-19b-3p、miR-26a等)通过SLC7A11/GPX4、NRF2/HO-1等靶点抑制铁死亡的最新研究进展，为再生医学提供了新思路。

　　

引言

现代医学在疾病诊疗领域取得突破性进展，但衰老相关疾病、肿瘤等复杂慢性病仍面临治疗困境。传统药物存在靶向性差、毒副作用大等局限，而间充质干细胞(MSCs)凭借多向分化潜能、免疫调节特性及旁分泌功能，为组织修复提供了新策略。铁死亡——一种铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，近年被发现与多种疾病病理过程密切相关。

铁死亡及其相关通路

铁死亡具有独特的形态学特征：线粒体嵴减少或消失、膜密度增加。其生化特征包括铁离子积累、谷胱甘肽耗竭和脂质过氧化物堆积。核心机制涉及三条关键通路：

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   谷胱甘肽通路

   系统X_C^-由SLC7A11和SLC3A2组成，通过1:1交换细胞外胱氨酸与细胞内谷氨酸。胱氨酸是合成谷胱甘肽(GSH)的前体，GSH作为GPX4的辅因子，能将脂质过氧化物(PL-OOH)还原为醇类(PL-OH)。当系统X_C^-被抑制时，GPX4活性下降导致脂质过氧化物积累。2019年研究发现，铁死亡抑制蛋白1(FSP1)可通过CoQ10/NAD(P)H途径形成独立于GPX4的抗氧化防御轴。

1. 2.

   铁代谢通路

   转铁蛋白受体(TFR1/2)介导三价铁内吞，经STEAP3还原为二价铁后通过DMT1进入不稳定铁池(LIP)。过量铁通过Fenton反应产生活性氧(ROS)，诱发膜脂过氧化。线粒体通过线粒体铁蛋白缓冲游离铁，而铁输出蛋白FPN1受铁调素调控。研究显示FPN1过表达可缓解铁死亡。

2. 3.

   脂质代谢通路

   多不饱和脂肪酸(PUFA)在ACSL4和LPCAT3作用下形成磷脂-PUFA(PL-PUFA)，经脂氧合酶(ALOXs)氧化生成PL-PUFA-OOH，破坏膜结构。最新发现的铜死亡(cuproptosis)与铁死亡存在协同效应，铜可通过增强酰基转移酶活性促进氧化敏感磷脂生成。

MSCs在铁死亡相关疾病中的作用

神经系统

脑组织中PUFA占比达40%，且铁是髓鞘合成的必需元素。MSCs外泌体通过多种机制发挥神经保护作用：

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  miR-19b-3p富集的外泌体直接下调IREB2/TFR1

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  载有铁死亡抑制剂Fer-1的外泌体减轻脑缺血再灌注损伤

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  SRC-3过表达外泌体通过p53/GPX4轴改善认知功能

肝脏疾病

作为"铁储存库"，肝脏铁代谢紊乱会诱发铁死亡。研究显示：

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  人脐带MSC外泌体miR-499a-5p通过ETS1/GPX4轴抑制肝纤维化

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  白杨素预处理的MSC外泌体激活KEAP1-NRF2通路

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  HO-1修饰的外泌体通过miR-29a-3p下调STEAP3

心血管系统

在心肌梗死模型中：

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  hUCMSC外泌体递送miR-23a-3p抑制DMT1

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  静脉输注MSCs降低CPR后心脏组织铁死亡标志物

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  MSC胞外囊泡通过GPX4稳定抑制腹主动脉瘤进展

移植MSCs的铁死亡抑制策略

为提高移植存活率，研究团队开发了多种干预方案：

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  NSUN5过表达通过FTH1/FTL轴稳定GPX4

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  BCAT1过表达抵抗GPX4下调

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  褪黑素激活PI3K/Akt/mTOR通路

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  天然产物槲皮素通过调节NRF2/KEAP1抑制脂质过氧化

展望

截至2025年4月，ClinicalTrials.gov已注册621项MSCs临床试验。未来需解决细胞来源异质性、标准化扩增工艺等问题。天然产物(如姜黄素、通心络)调控外泌体miRNA含量的研究，为组合疗法开辟了新途径。持续监测MSCs潜在的促肿瘤风险，以及开发抗铁死亡的新型工程化MSCs，将是临床转化的关键突破点。